Abstract PS3-12-03: Targeting der ERβ-Signalgebung als neuartige immuntherapeutische Strategie bei TNBC

Abstract Zweck: Bewertung des Potenzials eines Agonisten des Östrogenrezeptors Beta (ERβ) als Immuntherapie für triple-negativen Brustkrebs (TNBC). Hintergrund: Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist ein aggressiver Subtyp des Brustkrebses, gekennzeichnet durch das Fehlen von ERα-, PR- und HER2-Expression mit begrenzten Behandlungsoptionen. Obwohl Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) einige Vorteile gezeigt haben, bleiben die Ansprechraten bei fortgeschrittenem TNBC niedrig. Dies zeigt eine kritische Lücke in unserem Verständnis der onkogenen Mechanismen, insbesondere jener, die zu einem immunsuppressiven Tumormikromilieu (TME) führen, und unterstreicht den dringenden Bedarf an innovativen therapeutischen Zielstrukturen zur Verbesserung der Patientenergebnisse. Der Östrogenrezeptor Beta (ERβ), der in etwa 30 % der TNBCs exprimiert wird, ist ein Subtyp des Östrogenrezeptors mit bekannten antitumoralen Eigenschaften. Während frühere Studien die tumorsuppressive Rolle von ERβ belegt haben, bleibt sein Einfluss auf das TME wenig definiert. Trotz kürzlich beobachteter klinischer Zusammenhänge von ERβ mit verbessertem Prognosebild und immunbezogenen Markern wurden die Mechanismen, durch die ERβ die Rekrutierung von Immunzellen, deren Phänotyp und das Ansprechen auf Immuntherapie beeinflusst, bislang nicht umfassend untersucht. Hier zielen wir darauf ab zu definieren, wie ERβ die Immunaktivität bei TNBC reguliert und seine Nützlichkeit als immuntherapeutisches Ziel und Biomarker zu bewerten. Methoden: Um zu testen, ob tumorspezifische ERβ-Aktivität zu einem immunstimulierenden Tumormikromilieu beiträgt, erzeugten wir einzigartige syngene Modelle und patientenabgeleitete Xenotransplantate (PDXs) von TNBC mit veränderter ERβ-Expression und untersuchten Unterschiede im Tumorwachstum und Immunphänotyp mittels Durchflusszytometrie und Immunhistochemie. Einzelzell- und räumliche Genomik wurden verwendet, um zu erforschen, wie ERβ die Signalgebung in Tumorzellen verändert und dadurch Effektorzellen beeinflusst, um die Immunsuppression zu verringern. Um zu bestimmen, ob die Aktivierung von ERβ mit Agonisten die Tumorimmunität zusätzlich stimuliert und die Tumorprogression hemmt, verabreichten wir den ERβ-Agonisten LY500307, der klinisch in anderen Erkrankungen getestet wird. ERβ-Zielstrukturen und nachgeschaltete Signalwege wurden durch transkriptionelle und funktionelle Studien in isolierten Immunzellen und Kokulturen validiert. Abschließend korrelierten wir die Expression und Funktion von ERβ mit Immun-Signaturen und dem klinischen Verlauf durch Dekonvolution von Sequenzierungsdaten aus TCGA-profilierten Brustkrebsfällen sowie mittels räumlicher Proteomik-Analyse eines Gewebe-Mikroarrays mit TNBC-Proben. Ergebnis: Wir beobachteten, dass aktiviertes tumorspezifisches ERβ zu verlangsamtem Tumorwachstum und einem weniger immunsuppressiven TME führt, das durch eine signifikante Reduktion von tumorassoziierten M2-ähnlichen Makrophagen und eine erhöhte zytotoxische T-Zell-Aktivität gekennzeichnet ist. RNA-seq und Zytokinprofilierung von mit LY500307 behandelten ERβ-exprimierenden Brustkrebszellen identifizierten zentrale Zielzytokine als nachgeschaltete Mediatoren, insbesondere CXCL2, CCL5, CSF2 und IL4, die die Makrophagenfunktion und die Antigenpräsentation während der adaptiven Tumorimmunität regulieren. Vorläufige klinische Analysen zeigten eine inverse Korrelation zwischen der ERβ-Expression und der Häufigkeit myeloischer Zellen, die einen schlechteren Patientenausgang vorhersagen, was die prognostische Bedeutung des Rezeptors unterstreicht. Schlussfolgerungen: Durch die Integration von räumlicher und Einzelzell-Genomik sowie immunfunktionellen Assays deckt diese Studie wichtige funktionelle und mechanistische Aspekte der immunmodulatorischen Rolle von ERβ auf. Unsere Ergebnisse zielen darauf ab, unser Verständnis von ERβ als Tumorsuppressor im immunsuppressiven TME des TNBC zu transformieren und könnten dabei helfen, prädiktive Biomarker und Therapieziele zu identifizieren, um die Patientenergebnisse zu verbessern. Zitierformat: K. A. Zambo, F. Nikolos, H. Nagandla, K. Cap, A. Phillips, W. Qian, J. Qian, K. Chan, J. Chang, C. Thomas. Targeting ERβ signaling as a novel immunotherapeutic strategy in TNBC abstract. In: Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium 2025; 2025 Dec 9-12; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2026;32(4 Suppl):Abstract nr PS3-12-03.