Die myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) ist eine autosomal dominierende Multisystemerkrankung, die durch erweiterte CTG-Wiederholungen im 3'-untranslatierten Bereich des DMPK-Gens verursacht wird, die toxisches CUG-erweitertes RNA produzieren. Diese mutierte RNA bildet nukleäre Foci, die MBNL-Proteine sequestrieren und das alternative Spleißen in zahlreichen Genen stören, was zu klinischen Manifestationen führt, die das Skelettmuskel-, Herz-, Atemfunktion, endokrine Systeme und das zentrale Nervensystem betreffen. Die aktuelle Behandlung ist unterstützend und konzentriert sich auf Physiotherapie, Mexiletin gegen Myotonie, kardiologische Überwachung, ventilatorische Unterstützung und verhaltens- oder kognitive Interventionen. Fortschritte im molekularen Pathogenese haben die Entwicklung von krankheitsmodifizierenden Therapien beschleunigt, die auf die Ursache abzielen. Vier wichtige therapeutische Strategien zeichnen sich ab: Reduktion toxischer DMPK-Transkripte durch Antisense-Oligonukleotide oder siRNAs; Wiederherstellung der MBNL-Funktion durch sterisch blockierende Oligonukleotide, peptidkonjugierte Modalitäten oder Anti-miR-Ansätze; Modulation dysregulierter Signalwege wie GSK3β; und Gene- oder Genombearbeitungstechnologien, einschließlich AAV-vermittelter RNA-Interferenz und CRISPR/Cas9-basierter Wiederholungsexzision. Mehrere untersuchte Wirkstoffe – wie AOC 1001, DYNE-101, EDODM1 und ATX-01 – haben vielversprechende molekulare und frühe klinische Verbesserungen in Phase 1/2-Studien gezeigt. Diese Fortschritte markieren einen signifikanten Übergang von symptomatischer Versorgung zu präziser molekularer Korrektur. Da sich diese therapeutischen Plattformen weiter entwickeln, könnte DM1 bald von einer weitgehend unheilbaren Erkrankung zu einer biologisch veränderbaren Krankheit mit bedeutendem klinischem Einfluss übergehen.
Choi et al. (Mon,) haben diese Frage untersucht.