Abstract Hintergrund: Selektive Inhibitoren, die multiple aktive RAS-Isoformen (multi-RASi) hemmen, haben sich kürzlich als vielversprechende therapeutische Strategie für NRAS-mutiertes Melanom herauskristallisiert, das derzeit über keine effektiven zielgerichteten Therapien verfügt. Die schnelle Entwicklung von Arzneimittelresistenzen bleibt jedoch eine wesentliche Hürde für ihre klinische Wirksamkeit. Während etwa die Hälfte der Patienten eine nicht-genetische Resistenz gegen multi-RASi zeigt, sind die molekularen Mechanismen, die diese Anpassung antreiben, noch schlecht verstanden. Methoden: Wir verwendeten in vitro- und in vivo-Modelle von NRAS-mutiertem Melanom, um adaptive Reaktionen auf die multi-RAS (ON)-Hemmung zu untersuchen. Mit Live-Cell-Reportern, Immunblotting und Proteomik wurden resistenzassoziierte Signalverläufe quantifiziert. Epigenetische Modulation wurde mit Histondeacetylase-(HDAC)-Inhibitoren getestet, und pharmakologische Interventionen wurden in patientenabgeleiteten sowie syngenen Tumormodellen evaluiert. Ergebnisse: Wir identifizieren einen nicht-genetischen Resistenzmechanismus, der durch eine UND-Gatter-Interaktion zwischen mutanter NRAS-Dosierung und Aktivierung von Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) entsteht. Sowohl NRAS-Überexpression als auch RTK-Aktivierung sind erforderlich, um die ERK-Signalgebung wiederherzustellen und das Tumorwachstum zu erhalten; die Unterbrechung eines der beiden Knoten unterdrückt die resistenten Proliferation. Die RTK-Aktivierung reaktiviert breit die RAS-Signalgebung, während erhöhte NRAS-Spiegel die Amplitude des ERK-Rebounds bestimmen. Eine vorübergehende HDAC-Hemmung kehrt die NRAS-Überexpression um und stellt die Empfindlichkeit gegenüber multi-RASi wieder her, was auf einen epigenetisch aufrechterhaltenen resistenten Zustand hinweist. Parallel dazu verhindert die vertikale Unterdrückung des MAPK-Signalwegs durch kombinierte MEK-Hemmung effektiv die ERK-Reaktivierung und Tumorprogression. Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse definieren einen adaptiven Signalweg, in dem NRAS-Dosierung und RTK-Aktivierung zusammenwirken, um nicht-genetische Resistenz gegenüber RAS-Hemmung zu fördern. Diese Befunde heben das therapeutische Potenzial hervor, epigenetische oder vertikale MAPK-Blockaden zu kombinieren, um Resistenzen beim NRAS-mutierten Melanom zu überwinden. Zitationsformat: Sungsoo Kim, Ha-Ram Park, Minah Kim, Hee Won Yang. Nicht-genetische Resistenz gegenüber multi-selektiven RAS (ON) Inhibitoren beim NRAS-mutierten Melanom. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: RAS Oncogenesis and Therapeutics; 2026 Mar 5-8; Los Angeles, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₁): Abstract Nr. A028.
Kim et al. (Do,) untersuchten diese Fragestellung.