Abstract A020: Tumorinfiltrierende Lymphozyten und peritumorale tertiäre lymphoide Strukturen als Biomarker für die Ansprechrate auf die Erstlinientherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab bei Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom, die in der COSMIC 313-Studie eingeschlossen sind

Hintergrund: Nivolumab plus Ipilimumab (nivo+ipi) ist eine zugelassene Erstlinientherapie für metastasiertes klarzelliges Nierenzellkarzinom (mccRCC). Allerdings profitieren nur einige Patienten langfristig, was den Bedarf an Biomarkern für das Ansprechen unterstreicht. Wir zeigten zuvor, dass hohe Ausgangswerte nicht-terminale erschöpfter tumorinfiltrierender Lymphozyten (NTE TIL), definiert als CD8+PD-1+TIM-3-LAG-3- Zellen (Pignon 2019; Ficial 2021; El Ahmar 2023) und peritumorale tertiäre lymphoide Strukturen (pTLS) (El Ahmar 2025) mit verbesserten Outcomes unter Nivolumab-Monotherapie assoziiert waren. Hier bewerteten wir beide Biomarker, einzeln und kombiniert, bei Patienten, die eine Erstlinientherapie mit nivo+ipi in der klinischen COSMIC-313-Studie erhielten. Methoden: Prätherapeutische Tumorproben von Patienten, die mit nivo+ipi behandelt wurden, wurden mittels Multiplex-Immunfluoreszenz und Bildanalysealgorithmen untersucht, um die Dichte von NTE TIL und pTLS (≤1000 μm vom Tumorrand) zu bestimmen. Die NTE TIL-Dichte wurde für 198 Patienten und die pTLS-Dichte für 176 Patienten ermittelt. Die natürlichen Logarithmen der Dichten wurden berechnet und Assoziationen mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und der objektiven Ansprechrate (ORR) mittels univariater Cox-Regressions- und logistischer Regressionsmodelle analysiert. Die Contal- und O'Quigley-Methode wurde mit PFS verwendet, um optimierte Cutoffs zu bestimmen. Binäre Aufteilungen der einzelnen Biomarker dienten zur Erstellung eines kombinierten Biomarkers. Ergebnisse: Sowohl die Dichte der NTE TIL als auch die der pTLS, gemessen als kontinuierliche Variablen, zeigten positive Assoziationen mit ORR (OR: 1,37 95% KI: 1,11-1,69, p=0,004 für NTE TIL; OR: 1,27 1,04-1,54, p=0,018 für pTLS) und PFS (HR: 0,81 0,71-0,92, p=0,001 für NTE TIL; HR: 0,83 0,73-0,95, p=0,006 für pTLS). Bei einem optimierten Cutoff hatten Patienten mit hoher (n=53/198, 27%) vs. niedriger NTE TIL-Dichte höhere ORR (60,4% vs. 37,9%, OR: 2,49 1,31-4,75, p=0,005) und längeres medianes PFS (nicht erreicht (NR) vs. 9,3 Monate, HR: 0,42 0,25-0,71, p=0,001). Ähnlich hatten Patienten mit hoher (n=126/176, 71,6%) vs. niedriger pTLS-Dichte höhere ORR (52,4% vs. 24,0%, OR: 3,48 1,67-7,28, p=0,001) und längeres medianes PFS (NR vs. 4,4 Monate, HR: 0,41 0,27-0,63, p<0,001). Die Dichten von NTE TIL und pTLS korrelierten schwach (Spearman r = 0,13). Die Kombination der beiden Biomarker stratifizierte Patienten in vier Gruppen mit signifikant unterschiedlichen Outcomes: (i) Hoch pTLS/Hoch TIL (n=33): ORR 72,7%; medianes PFS NR; (ii) Hoch pTLS/Niedrig TIL (n=89): ORR 46,1%; medianes PFS 14,0 Monate; (iii) Niedrig pTLS/Hoch TIL (n=11): ORR 36,4%; medianes PFS 12,0 Monate; (iv) Niedrig pTLS/Niedrig TIL (n=35): ORR 20,0%; medianes PFS 4,4 Monate. Schlussfolgerungen: Analog zu den Beobachtungen unter Nivolumab-Monotherapie waren Baseline-Level von sowohl NTE TIL als auch pTLS positiv mit einem verbesserten Ansprechen auf nivo+ipi bei Patienten mit mccRCC assoziiert. Die neuartige Kombination dieser beiden Biomarker verbesserte die Stratifikation der Patientenergebnisse weiter. Zitierformat: Mohamed Farghaly, Berkay Simsek, Samuel M. Niman, Nourhan El Ahmar, Gabriel Roberti. De Oliveira, Yasmin Nabil. Laimon, Andrew Delcea, Maxwell D. Seager, Liliana Ascione, Wanling Xie, David A. Braun, Maxine Sun, Eddy Saad, Jad El Masri, Gordon J. Freeman, Andrew Simmons, Dana Aftab, Robert J. Motzer, Michael B. Atkins, David F. McDermott, Toni K. Choueiri, Sabina Signoretti. Tumorinfiltrierende Lymphozyten und peritumorale tertiäre lymphoide Strukturen als Biomarker für das Ansprechen auf Erstlinientherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab bei Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom in der COSMIC 313-Studie. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Innovations in Kidney Cancer Research: From Molecular Insights to Therapeutic Breakthroughs; 2026 Mar 13-16; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₂): Abstract Nr. A020.