KBD111: Selektiver, gehirngängiger PARP1-Inhibitor mit vielversprechender anti-Krebs Wirksamkeit

Zusammenfassung Hintergrund: Derzeit sind mehrere pan-PARP-Inhibitoren wie Olaparib, Niraparib und Rucaparib für die Behandlung von Krebserkrankungen mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) zugelassen. Obwohl diese Inhibitoren eine signifikante klinische Wirksamkeit zeigen, ist ihre Anwendung häufig durch starke Toxizitäten, insbesondere hämatologische Nebenwirkungen, die mit der PARP2-Hemmung verbunden sind, eingeschränkt. Diese unerwünschten Wirkungen begrenzen das Potenzial, PARP-Inhibitoren mit anderen Krebsbehandlungen zu kombinieren, was den Bedarf an selektiven PARP1-Inhibitoren unterstreicht. Methoden: Es wurde eine enzymatische Bewertung durchgeführt, um die Aktivität und Selektivitätsprofile von KBD111 gegenüber wichtigen PARP-Familienmitgliedern zu beurteilen. Die Zellproliferation wurde in der Zelllinie DLD-1 BRCA2−/− untersucht. Pharmakokinetische Studien wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die antitumorale Wirksamkeit von KBD111 wurde in DLD-1 BRCA2−/− und MDA-MB-436-luc Maus-Xenograft-Modellen untersucht. Mechanistische Analysen zeigten, dass die PARP1-Aktivität in Tumorgeweben von DLD-1 BRCA2−/− verringert war. Zusätzlich wurde die hämatologische Toxizität in vitro in CD34+ hämatopoetischen Stammzellen und in vivo bei Ratten bewertet. Ergebnisse: KBD111 zeigte in DNA-Trapping-Tests eine über 5.000-fache Selektivität gegenüber PARP2, eine potente antiproliferative Aktivität gegen BRCA-mutierte Krebszelllinien und eine deutlich reduzierte Zytotoxizität gegenüber normalen CD34+ hämatopoetischen Stammzellen (IC50 10.000 nM) im Vergleich zu Talazoparib (IC50 = 27 nM). Darüber hinaus wies KBD111 ausgezeichnete pharmakokinetische Eigenschaften in verschiedenen präklinischen Spezies sowie eine hohe Blut-Hirn-Schranken-Durchlässigkeit auf. Ferner erreichte KBD111 eine überlegene Tumorwachstumshemmung im Vergleich zu AZD5305 in DLD-1 BRCA2−/− Xenograft-Modellen nach oraler Gabe alle zwei Wochen. In einem intrakraniellen MDA-MB-436-luc Modell zeigte KBD111 ebenfalls eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber AZD9574 bei wöchentlicher oraler Dosierung. Bemerkenswert ist, dass In-vivo-Studien eine bessere Sicherheitsbilanz der wöchentlichen (QW) Behandlung gegenüber der täglichen (QD) Dosierung zeigten. Zudem wurde KBD111 in 14-tägigen Toxizitätsstudien an SD-Ratten mit einem 60-fachen therapeutischen Fenster gut vertragen. Schlussfolgerungen: KBD111 ist ein hochpotenter, langwirkender und gehirngängiger PARP1-Inhibitor mit überlegenen pharmakokinetischen Eigenschaften in verschiedenen Spezies, der seine Entwicklung als vielversprechender Kandidat für eine Dosierung alle zwei Wochen (Q2W) unterstützt. KBD111 zeigte wesentlich geringere Hämatotoxizität als Olaparib und wurde in 14-tägigen Toxizitätsstudien gut vertragen. Eine Phase-1-Studie ist für 2026 geplant. Zitationsformat: Jing Zhang, Yang Chen, Yonggang Wei, Fei Ye, Zhiyong Li, Xiaoke Liu, Jiannan Cui, . KBD111 ist ein hochselektiver, lang wirkender und gehirngängiger PARP1-Inhibitor abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6763.