Selektiver hirngängiger CDK4-Inhibitor für zielgerichtete Krebstherapie

Zusammenfassung Bei Brustkrebs und anderen Malignomen erfolgt die Überaktivierung von CDK4 häufig aufgrund anhaltender endokriner und mitogener Signale, dysregulierter Cyclin D1-Expression, genetischem Verlust oder funktioneller Beeinträchtigung von INK4-Familieninhibitoren oder Verlust endogener Inhibitoren wie p16. Zugelassene CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib) sind mit hämatologischer Toxizität, einschließlich Neutropenie, verbunden, die eher mit der CDK6- als der CDK4-Hemmung zusammenhängt. Da diese Medikamente CDK6 blockieren, ist die Dosierung durch Knochenmarksuppression begrenzt und nicht durch die antitumorale Wirksamkeit. HR+ Brustkrebszellen sind für die Proliferation stärker auf CDK4 als auf CDK6 angewiesen, während die normale Hämatopoese überwiegend von CDK6 abhängt. Der Verlust von CDK4 allein beeinträchtigt die Blutbildung bei Mäusen nicht, während CDK6 und dessen Partner Cyclin D3 eine Schlüsselrolle bei Stammzellaktivierung, erythroider und myeloischer Differenzierung sowie Erhaltung der Neutrophilen spielen. Diese Divergenz schafft ein therapeutisches Fenster: Die selektive Blockade von CDK4 könnte das Tumorwachstum unterdrücken und dabei die Knochenmarkfunktion schonen. Klinische Vorteile bei Patienten mit Hirnmetastasen wurden dokumentiert. Allerdings könnte eine dosislimitierende Toxizität den Gesamterfolg einschränken. Die selektive CDK4-Hemmung stellt eine strategische Weiterentwicklung bei der Zielrichtung der Zellzyklusdysregulation dar. Durch das Verschonen von CDK6 sollen Wirkstoffe die Haupttoxizitätsbarriere dualer CDK4/6-Inhibitoren überwinden und eine potentere sowie anhaltendere CDK4-Blockade ermöglichen. Hier beschreiben wir AL-0433, einen neuartigen, selektiven und hirngängigen CDK4-Inhibitor mit ausgezeichneter In-vitro- und In-vivo-Aktivität. Methoden: AL-0433 wurde mittels resistenzbewusster, strukturbasierter Entwicklung, KI-gestütztem virtuellem Screening und medizinischer Chemie bei Expert Systems entwickelt. Die Potenz wurde in biochemischen Assays gegen CDK1, 2, 4, 6, 9 und GSK3b sowie die Zytotoxizität in Brust-, Ovarial- und Glioblastom-Zelllinien bewertet. Pharmakokinetische Eigenschaften wurden in Mäusen und Hunden charakterisiert. Die antitumorale Wirksamkeit wurde in MCF-7 Xenotransplantatmodellen als Monotherapie und in Kombination mit anderen antitumoralen Wirkstoffen untersucht. Ergebnisse: AL-0433 zeigte eine niedrignanomolare CDK4-Hemmung (2,7 nM) mit 30-facher Selektivität gegenüber CDK6 und 1000-facher Selektivität gegenüber CDK1, CDK2 und CDK9. AL-0433 zeigte potente Zytotoxizität in Brust-, Ovarial- und Glioblastomzellen (20-950 nM). Wirkmechanismusstudien in MCF-7-Zellen bestätigten die Hemmung der pRB-Phosphorylierung. AL-0433 wies exzellente orale Bioverfügbarkeit und hohe Blut-Hirn-Schrankenpermeabilität auf, was es besonders vorteilhaft für die Behandlung von primären und metastatischen Tumoren sowie Hirntumoren wie Glioblastom macht. Schlussfolgerung: AL-0433 ist ein vielversprechender, KI-desiginter, selektiver CDK4-Inhibitor mit breiter Wirksamkeit in Brust-, Ovarial- und Glioblastomzelllinien. Sein günstiges Pharmakokinetikprofil, präklinische Wirksamkeit und rationale Designstrategie sprechen für eine weitere klinische Entwicklung. Zitationsformat: Boris Rogovoy, Dmitrii Shkil, Ruben Karapetian, Elena Bulanova, Alexei Rjakhovskiy, Sergey Shevyakov, Tudor Oprea, Amy Burd, Iain Dukes, Nikolay Savchuk. Discovery of a novel, selective brain penetrant CDK4 inhibitor for targeted cancer therapy abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 5125.