Neuartiges HER2xHER2 biparatope Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zeigt niedrige Toxizität und hohe Wirksamkeit

Abstract Einführung: HLX22 ist ein neuartiger anti-HER2-Antikörper, der an eine einzigartige Stelle in HER2-Subdomäne IV bindet, die sich von der von Trastuzumab unterscheidet. In Kombination mit HLX02 (einem Trastuzumab-Biosimilar) erhöht HLX22 die Internalisierung von HER2-Homodimeren und HER2/EGFR-Heterodimeren, wodurch die Signalgebung zur Zellproliferation reduziert wird. Diese Kombination zeigt stärkere antitumorale Effekte als HLX02 plus HLX11 (ein Pertuzumab-Biosimilar) sowohl in vitro als auch in vivo. Basierend auf den Bindungsstellen von HLX22 und HLX02 entwickelten wir ein biparatope Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) mit einer effektiven, niedrig-toxischen Nutzlast, die eine höhere Dosierung und bessere Rezeptorabdeckung ermöglicht, um die Abtötung von Tumorzellen zu verbessern. Methoden: Die Zytotoxizität des HER2xHER2 biparatope ADC wurde mittels CellTiter-Glo (CTG)-Assay in Tumorzelllinien bewertet. ADC-Bindung und Internalisierung wurden mittels Durchflusszytometrie in Zellen mit unterschiedlichen HER2-Expressionsniveaus analysiert. Die Pharmakokinetik (PK) des HER2xHER2 biparatope ADC wurde bei Ratten nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 5 mg/kg charakterisiert. Bystander-Effekt wurde quantifiziert durch gleichzeitige Inkubation von Antigen-positiven und -negativen (Jurkat) Zellen und Messung der Jurkat-Viabilität mittels CTG-Assay. Die Wirksamkeit in vivo wurde in mehreren Xenograft-Modellen (JIMT-1, BT-474 und patientenabgeleitete Xenografts) evaluiert. Vorläufige Toxikologie bei Kynomolgusaffen wurde bei 60 mg/kg alle drei Wochen über drei Zyklen untersucht. Ergebnisse: Das HER2xHER2 biparatope ADC zeigte eine überlegene Internalisierungseffizienz im Vergleich zu KN026 (einem HER2-gerichteten bispezifischen Antikörper) und Trastuzumab Deruxtecan in BT474- und NCI-N87-Zelllinien. Das biparatope ADC zeigte eine bessere antitumorale Wirksamkeit als Trastuzumab Deruxtecan in mehreren Zelllinien. Das ADC induzierte eine signifikante Tumorregression nach einmaliger Gabe von 6 mg/kg in verschiedenen Xenograft-Modellen und übertraf dabei Trastuzumab Deruxtecan im direkten Vergleich, einschließlich HER2-positiver (Immunhistochemie IHC 3+, IHC2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung FISH+), HER2-niedriger (IHC2+/FISH- oder IHC 1+) und HER2-Ultra niedrig (IHC1+) Modelle. Die vorläufige Toxikologie zeigt eine gute Verträglichkeit bei Kynomolgusaffen nach 3 Dosen des ADC bei 60 mg/kg. Schlussfolgerung: Wir haben ein potenzielles Best-in-Class HER2xHER2 neuartiges biparatope ADC entwickelt, das einen überlegenen therapeutischen Index und eine durch Antikörper vermittelte Signalblockade aufweist. Die präklinischen Ergebnisse unterstützen die klinische Entwicklung bei Brust- und Magenkrebs mit der Hoffnung, dass der verbesserte therapeutische Index dieses Wirkstoffs einen Überlebensvorteil bietet. Zitationsformat: Ge Song, Yushi Chi, Xiansong Xiong, Rui Liu, Xiaoling Yuan, Wan-Jen Yang, Wanli Zhang, Xinwei Wang, Boqi Gu, Qian Zou, Peng Huang, Kuichao Qu, Haixiang Yu, Futang Yang, Qingyu Wang, Chen Hu, Jijun Yuan. Ein bestklassiges HER2xHER2 neuartiges biparatope Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einer wirksamen, niedrig-toxischen Konstruktion, die die Antikörperfunktionalität maximiert. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 17.-22. April 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 4395.