BB102: Ein selektiver FGFR4-Inhibitor, der gezielte Degradation über Autophagie induziert

Zusammenfassung Einleitung: Die Überexpression des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 19 (FGF19) trägt zur Tumorentstehung bestimmter Formen des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei, und Mutationen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 4 (FGFR4) wurden bei Rhabdomyosarkom, Brust-, Kolorektal- und Magenkrebs gefunden. Daher gilt FGFR4 als ein neues Target zur Behandlung von Krebs mit hyperaktiviertem FGF19/FGFR4-Signalweg. Wir berichteten zuvor, dass BB102 ein hochselektiver und potenter reversibel-kovalenter FGFR4-Inhibitor ist. Hier zeigen wir erstmals, dass BB102 nicht nur die FGFR4-Kinaseaktivität hemmt, sondern auch den FGFR4-Abbau über lysosomale Autophagie induziert. Methoden: BB102 wurde mittels struktur-basiertem Wirkstoffdesign entwickelt und durch SAR-Analyse sowie medizinisch-chemische Iterationen optimiert. Biochemische und zellbasierte Tests wurden zur Bewertung der hemmenden Aktivität von BB102 durchgeführt. Parallel künstliche Membranpermeabilitäts-Tests (PAMPA) und Permeabilitätstests in der MDCK-MDR1-Zelllinie wurden durchgeführt. Der durch BB102 induzierte Abbau des FGFR4-Proteins wurde sowohl in Tumorzelllinien als auch in Tumoren aus Xenotransplantat-Modellen bei Mäusen nachgewiesen. Ergebnisse: BB102 hemmte die FGFR4-Kinaseaktivität mit einer IC50 von 2,5 nM und zeigte eine 400-fach höhere Selektivität gegenüber den weiteren 206 getesteten Kinasen. BB102 blockierte die Phosphorylierung des nachgeschalteten Proteins ERK mit einer IC50 von 2,4 nM. BB102 zeigte eine starke hemmende Wirkung auf die Zellproliferation in Zellen mit hoher Expression von sowohl FGF19 als auch FGFR4 oder bei FGFR4-mutierten Tumorzellen und unterdrückte das Tumorwachstum in Mausmodellen. PAMPA und Permeabilitätstests in der MDCK-MDR1-Zelllinie zeigten, dass BB102 die Blut-Hirn-Schranke (BBB) durchdringen kann und BB102 im Gehirngewebe von Ratten nachweisbar war. BB102 induzierte deutlich den Abbau des FGFR4-Proteins in FGFR4 überexprimierenden HuH-7-, Hep3B- und SJCRH30-Krebszelllinien, was durch Bafilomycin A1, einem Inhibitor der lysosomalen Autophagie, blockiert wurde. BB102 führte zu einem FGFR4-Abbau nur in den Tumoren und nicht in den normalen Lungen und Lebern der Xenotransplantat-Mausemodelle. Schlussfolgerung: BB102 ist ein FGFR4-Degrader mit hochselektiver und potenter reversibel-kovalenter FGFR4-Kinasehemmung. BB102 zeigt bemerkenswerte antitumorale Aktivität bei Mäusen mit HCC-Tumorxenotransplantaten. Es ist permeabel zur BBB. Es zeigte sichere Profile in der Phase-Ia-Studie und vielversprechende vorläufige Wirksamkeit in der Phase-Ib-Studie. Zitationsformat: Min Li, Qi Wang, Gongping Duan, Xiaoyi Ma, Junheng Wang, Lijie Wei, Xingmin Zhang. Der hochselektive und potente reversibel-kovalente FGFR4-Inhibitor, BB102, induziert gezielten Proteinabbau durch lysosomale Autophagie. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Teil 1 (Reguläre Abstracts); 17.-22. Apr 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract Nr. 4592.