Genotypspezifische Verläufe der neuroendokrinen Plastizität bei Lungenkrebs

Zusammenfassung Neuroendokrine (NE) Linienplastizität ist ein einheitlicher Mechanismus der therapeutischen Resistenz bei Lungenkrebs, der es Adenokarzinomen (LUAD) ermöglicht, gezielte Therapien (z. B. EGFR, KRAS) zu umgehen und hochgradige NE-Histologien anzunehmen, einschließlich kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) und großzelligem neuroendokrinem Karzinom (LCNEC). Die konservierten frühen Zustände und genotypspezifischen Verläufe, die NE-Plastizität antreiben, sind noch unklar. Wir haben gezielte DNA-Sequenzierung, 10X Einzelzell-Transkriptomik (75 Proben, 52 Patienten) und Xenium-Raumabbildung (22 Proben, 16 Patienten) in NE-transformierten Lungenkrebsfällen integriert. Sowohl EGFR-mutante (mut) als auch wildtypische (wt) transformierte SCLC zeigten wiederkehrende chromosomale Instabilität und aktivierende PI3K/AKT-Mutationen. EGFR-mutante Fälle waren für RB1-Verlust angereichert, während EGFR-wt häufiger CDKN2A-Verlust sowie KRAS-, STK11- und KEAP1-Mutationen aufwiesen. Einzelzelldaten zeigten eine größere NE-Subtypendiversität in transformierten im Vergleich zu de-novo-NE-Krebsarten sowie dynamische Übergänge zwischen NE- und nicht-NE-Zuständen. Unsere computergestützten Ansätze (scDeBussy Pseudotime-Ausrichtung, Faktorenanalyse) identifizierten einen konservierten basalähnlichen Vorläufer, der für JAK/STAT- und NF-κB-Signalgebung angereichert ist und mehrere endgültige Ausgänge prägt, einschließlich NE-, Plattenepithel- und mesenchymaler Schicksale. Um Regulatoren der basalen-zu-SCLC-Transition zu identifizieren, verglichen wir transformierte und de-novo SCLC und fanden PHOX2B als den Transkriptionsfaktor mit der höchsten Korrelation zum NE-Zustand. Überexpression von PHOX2B in EGFR-mutanten LUAD-Zellen mit TP53/RB1-Ko-Mutationen induzierte NE-Marker, verstärkt durch MYC-Aktivierung und REST-Suppression. Obwohl unzureichend für eine vollständige SCLC-Morphologie, unterdrückte PHOX2B MAPK-Signale (ERK/pERK), was mit einer plastizitätsfördernden EGFR-Unabhängigkeit übereinstimmt. Im Bewusstsein, dass STK11/KEAP1-Ko-Mutationen einen alternativen Weg zur NE-Plastizität darstellen, analysierten wir NE-Tumore mit diesen Mutationen. LCNEC zeigte die höchste Frequenz von STK11- und KEAP1-Verlusten (28-31 %), die LUAD oder SCLC (10-11 %, 1-4 %) übertrafen. Die Regulierungnetzwerkanalyse in LCNEC identifizierte eine FOXA2-HNF1/4A-Achse, die ein hepatisches Entwicklungsprogramm neben NRF2-aldoketoreduktase (AKR)-getriebener Redoxanpassung reaktiviert. Raumabbildungen zeigten eine intratumorale Zonierung von immunheißen und -kalten NE-Zuständen, geformt durch immunsuppressive Zell-Zell-Interaktionen (FGL1-LAG3, VEGFA-VEGFR). Zusammen fassen diese Studien einen gemeinsamen basalen Vorläufer der NE-Plastizität mit späterer Divergenz nach Genotyp zusammen. PHOX2B stellt ein spätes molekulares Ereignis dar, das frühe NE-Induktion und MAPK-Bypass in EGFR-mutanten Tumoren hervorruft, während STK11/KEAP1-mutiertes LCNEC ein eigenständiges hepatisches NE-Programm nutzt, das mit metabolischem und immunologischem Umbau verbunden ist. Dieses Modell offenbart Biomarker und Verwundbarkeiten in frühen und späten Stadien der LUAD-zu-NE-Transformation, einschließlich inflammatorischer Vorläufer, Signalumgehung, metabolischer Umstrukturierung und Immunflucht, und bietet vielfältige Ansatzpunkte für Interventionen bei NE-Lungenkrebsen. Zitierformat: Meng Wang, Amin Sabet, Swanand Rakhade, Emmanuel Spanos, Lena Morrill Gavarró, Rishika Giri, Parvathy Manoj, Helena A. Yu, Alvaro Quintanal-Villalonga, John Thomas Poirier, Esther Redin, Dana Pe'er, Charles M. Rudin, Joseph M. Chan. Basal-state origins and genotype-specific trajectories of neuroendocrine plasticity in lung cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6797.