Auswirkungen zielgerichteter Therapien bei TMB-hohen Krebserkrankungen basierend auf Erkenntnissen aus der Liquid Biopsy

Hintergrund: Die Tumormutationslast (TMB) hat sich als Biomarker für die Immuntherapieantwort etabliert, doch ihr prädiktiver Wert für zielgerichtete Therapien bleibt unsicher. In genomisch instabilen Tumoren kann eine hohe TMB Passagier- statt Treibermutationen widerspiegeln, was die Wirksamkeit zielgerichteter Wirkstoffe einschränken kann. Methoden: Wir analysierten retrospektiv erwachsene Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die eine plasma-basierte umfassende genomische Profilierung (STING-Masterprotokoll, Foundation Medicine) mit einer TMB ≥ 16 mut/Mb durchliefen. Alle Fälle wurden vom Molekularen Tumorboard Gustave Roussy bezüglich der Ausrichtung auf Frühphasenstudien, Phase-II-III-Studien oder MTB-validierte Off-Label-Therapien geprüft. Veränderungen wurden anhand integrierter molekularer und klinischer Evidenz als Treiber- oder Nicht-Treiber-Alterationen klassifiziert, unterstützt durch Referenzdatenbanken wie IntOGen und DriverDB. Ergebnisse: Eingeschlossen wurden 56 Patienten (Durchschnittsalter 61,6 Jahre; 71 % männlich). Die häufigsten Tumortypen waren Lunge (41 %), Kolorektal (11 %) und Blase (11 %). Häufig waren Gehirn- (20 %), Knochen- (38 %) und Lebermetastasen (5 %); 72 % wiesen ≥ 2 Metastasierungsorte auf. Die mediane plasma-TMB betrug 20 mut/Mb (Spannweite 16–1450). Die Patienten hatten median 3 vorherige Therapielinien (Spanne 1–6). Am häufigsten waren KRAS- (21 %), MET- (11 %) und ERBB2-Veränderungen (11 %). Zielgerichtete Therapien umfassten Kleinmolekülinhibitoren (41 %), TKIs (27 %), ADCs (14 %), bispezifische Antikörper (5 %) und PROTACs (5 %). Insgesamt erreichten 13 Patienten (23 %) eine partielle Remission (PR) und 21 (38 %) eine stabile Erkrankung (SD), mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 23 % und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 61 %. Bei den Treibermutationen (n=43) wurden 12 PR und 17 SD beobachtet gegenüber 1 PR und 4 SD bei Nicht-Treibern (n=13). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3,7 Monate (95 % KI 2,8–4,8). Das PFS in der vorherigen Therapielinie lag bei 5,6 Monaten (95 % KI 4,0–11,0). Ein PFS-Verhältnis von ≥1,3, das einen klinischen Nutzen gegenüber der vorherigen Therapie anzeigt, wurde bei 63,3 % der bewertbaren Patienten (31/49) erreicht. Das Vorhandensein einer Treibermutation war mit verbessertem PFS assoziiert (HR 0,43; 95 % KI 0,22–0,82; p = 0,011). Es wurde keine Korrelation zwischen TMB und PFS gefunden (Spearman ρ = 0,10; p = 0,45), ebenso wenig Unterschiede über verschiedene TMB-Gruppen (20, 20–50, ≥50 mut/Mb). Schlussfolgerungen: Nur Patienten mit echten Treibermutationen profitierten von zielgerichteten Therapien, unabhängig vom TMB-Level. Eine hohe TMB reflektiert eher genomische Instabilität als therapeutische Sensitivität, was die Bedeutung einer molekularen Kuratierung für präzisionsonkologische Entscheidungen unterstreicht. Vergleichende Analysen mit TMB-niedrigen Fällen laufen, um die prädiktive vs. konfundierende Rolle der TMB für das Therapieansprechen bei zielgerichteter Behandlung weiter zu klären. Literaturangabe: Adrien Mouren, Berenger POIRIER, Antoine Italiano, Matthieu Roulleaux Dugage, Yohann Loriot, Antoine Hollebecque, Anas Gazzah, Barbara Pistilli, Christophe Massard, Cyril ROUSSEL-SIMONIN. Impact of targeted therapies in cancers classified as TMB-high by liquid biopsy: Insights from the Gustave Roussy molecular tumor board abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 2602.