Räumliche Genomik und mikroenvironmentale Programme bei Metastasen des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung Metastasiertes Prostatakarzinom (PCa) zeigt eine ausgeprägte Organotropie, insbesondere auf Knochen, doch sind die räumlich aufgelösten molekularen Merkmale innerhalb primärer Tumore, die mit organspezifischen Disseminationsmustern korrelieren, nur unzureichend charakterisiert. Obwohl Bulk- und Einzelzell-Transkriptomstudien eine mikroenvironmentale Heterogenität im PCa hervorgehoben haben, existieren derzeit keine validierten räumlichen genomischen Signaturen, die intratumorale Ökosysteme mit metastatischem Risiko und Organotropie verbinden. Um diese Lücke zu schließen, wenden wir hochauflösende räumliche genomische Profilierung mit Xenium (10x Genomics) auf menschliche Gewebe und genetisch veränderte Mausstämme (GEMMs) an, die die Initiierung, Progression und metastatische Kompetenz des PCa nachbilden. GEMMs dienten dazu, räumlich aufgelöste transkriptionelle Programme und Wechselwirkungen im Tumormikroumfeld (TME) über definierte biologische Stadien zu charakterisieren, was eine kontrollierte Analyse der stromalen, epithelialen, immunologischen und neurovaskulären Zustände ermöglicht, die mit metastatischer Bereitschaft assoziiert sind. Parallel dazu profilieren wir gepaarte Primärtumore und anatomisch unterschiedliche metastatische Läsionen von PCa-Patienten des Cedars-Sinai Molecular Twin Projects, einschließlich Metastasen in Lymphknoten, Knochen, Leber und Weichteilen. Integrative Analysen zeigen organspezifische räumliche Genexpressionsprogramme und multizelluläre Nischen im Primärtumor, die die molekularen Landschaften ihrer späteren metastatischen Ziele widerspiegeln. Dazu gehören knochenassoziierte Nischen, die für Osteomimese-Programme, ECM-remodellierende Fibroblasten und osteotrope Ligand-Rezeptor-Signalisierung angereichert sind; knotenassoziierte Nischen, definiert durch immun-evasive epitheliale Zustände, lymphoide-interagierende stromale Programme und Chemokin-Schaltkreise, die die lymphatische Dissemination lenken; sowie viszerale Nischen, gekennzeichnet durch metabolisches Umlernen, hepatotrope Signalmodule und endotheliale Zustände, die eine Gefäßinvasion begünstigen. Diese räumlich aufgelösten Nischen heben gemeinsame biologische Module hervor, die organ-spezifisches metastatisches Verhalten vermitteln oder damit assoziiert sind. Bemerkenswerterweise sind mehrere ortsspezifische Programme bereits im Primärtumor vor klinischer Metastasierung nachweisbar, was darauf hindeutet, dass metastatische Organotropie früh durch stabile TME-Tumor-Wechselwirkungen kodiert wird. Zusammenfassend etabliert diese Arbeit einen artsübergreifenden Rahmen für die Kartierung mikroenvironmental kodierter metastatischer Bahnen und identifiziert räumliche genomische Biomarker mit potenzieller klinischer Relevanz zur Vorhersage des organ-spezifischen metastatischen Risikos. Diese Erkenntnisse bieten Potenzial zur Identifizierung neuer therapeutischer Strategien, die darauf abzielen, frühe metastatische Nischen vor der Dissemination zu stören. Zitierformat: Maryam Ranjpour, Mohamed Omar. Spatial genomics reveals microenvironmental programs associated with organ-specific metastatic propensity in prostate cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6662.