Genomische Anpassungen und mikroenvironmentale Programme bei Gehirnmetastasen von kolorektalem Krebs

Zusammenfassung Kolorektale Krebsmetastasen im Gehirn (CRC-BMets) sind tödlich und resistent gegenüber Immuntherapie und Strahlentherapie. Die zellulären und molekularen Anpassungen, die CRC-BMets aufrechterhalten, sind bisher kaum definiert. Das Ziel unserer Studie war es, die tumorintrinsischen und mikroenvironmentalen Programme zu identifizieren, die das metastatische Wachstum im Gehirn unterstützen. Um diese Mechanismen im metastatischen Nischenmilieu des Patienten zu verstehen, führten wir Sequenzierung und bildgestützte räumliche Transkriptomik bei 51 Patienten durch, inklusive einer Untergruppe mit gepaarten Primärtumoren und longitudinalen strahlenresistenten Tumoren. Mithilfe patientenabgeleiteter dreidimensionaler Ko-Kultursysteme, mikrofluidischer Tests und Einzelzellsequenzierung störten wir experimentell die interzellulären Interaktionen, die das Tumorwachstum in der metastatischen Nische fördern. Metastatische Tumorzellen zeigten im Vergleich zu gepaarten Primärtumoren signifikant erhöhte chromosomale Instabilität und Aktivierung von RNA-Verarbeitungs-, Stressantwort- und Verbindungsumbauwegen. Nach der Strahlentherapie behielten resistente Klone ihre Kopienzahlenveränderungen bei und zeigten eine erhöhte epithelial-mesenchymale Transition sowie transkriptionelle Plastizität. Räumliche Kartierungen offenbarten, dass Tumorzellen bevorzugt in endothelreichen Regionen proliferierten. Tumorzellen fungierten als multizelluläre Ligandenhubs (MIF, GDF15, PRSS3, SEMA3C) und verstärkten tumorfördernde Interaktionen mit verschiedenen umliegenden mikroenvironmentalen Zelltypen in der metastatischen Nische. Das angrenzende Gehirnparenchym exprimierte astrozytäre und gliale Aktivierung zusammen mit angiogenen und matrixassoziierten pro-tumoralen Merkmalen. CRC-BMets rekonstituierten ein stromales Mikroenvironment, das von Makrophagen und Fibroblasten in Tumornähe dominiert wurde, mit spärlichen Lymphozyten. Diese konservierte Makrophagen-Fibroblasten-Nachbarschaft förderte Angiogenese und Umbau der extrazellulären Matrix mit erhöhten regulatorischen T-Zell- und Erschöpfungs-Gen-Signaturen. Makrophagen exprimierten hohe Mengen an SPP1, das voraussichtlich ein Matrix-umbauendes immununterdrückendes Programm über Wechselwirkungen mit entsprechenden Rezeptoren in Nachbarzellen steuert. In einem mikrofluidischen Gerät reduzierte eine CRISPR-Deletion von SPP1 die Makrophagenmobilität in Anwesenheit von Tumorzellen. Bei Ko-Kultur mit einem CRC-BMet vom Patienten abgeleiteten Sphäroid und Fibroblasten führte SPP1-Knockout zu einer reduzierten Expression lipidsstoffwechselbezogener Gene in Makrophagen und störte tumorfördernde Interaktionen. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass CRC-BMets durch räumlich organisierte tumorintrinsische Anpassungen und multizelluläre stromale Programme erhalten werden, die auch nach Radiotherapie persistieren. Diese genomischen Tumoranpassungen, multizellulären Ligandenhubs und eine SPP1-abhängige Makrophagen-Fibroblasten-Achse definieren angreifbare Verwundbarkeiten an diesem aggressiven metastatischen Ort. Zitationsformat: Anuja Sathe, Mengrui Zhang, Xiangqi Bai, Ji In Kang, Rithika Meka, Huiyun Sun, Mouhita Humayun, Xun Wang, Susan M. Grimes, Aparajita Khan, Mingen Liu, Andrew S. Luksik, Michael Lim, Claudia K. Petrisch, Christopher M. Jackson, Hannes Vogel, Jeanne Shen, Roger D. Kamm, Melanie Gephart, Summer Han, Hanlee P. Ji. Immunosuppressive cellular topography and genomic adaptations sustain colorectal cancer metastasis to the brain abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 4089.