Umfassende genomische Charakterisierung definiert menschliche Glioblastom-Gene und Kernwege

Menschliche Krebszellen weisen typischerweise multiple chromosomale Aberrationen, Nukleotidsubstitutionen und epigenetische Modifikationen auf, die die maligne Transformation antreiben. Das Cancer Genome Atlas (TCGA) Pilotprojekt zielt darauf ab, den Wert einer groß angelegten multidimensionalen Analyse dieser molekularen Charakteristika bei menschlichem Krebs zu bewerten und die Daten schnell der Forschungsgemeinschaft bereitzustellen. Hier berichten wir über die vorläufige integrative Analyse von DNA-Kopienzahl, Genexpression und DNA-Methylierungs-Aberrationen in 206 Glioblastomen – der häufigsten Form von Hirntumoren bei Erwachsenen – sowie nukleotidische Sequenz-Aberrationen in 91 der 206 Glioblastome. Diese Analyse liefert neue Einblicke in die Rollen von ERBB2, NF1 und TP53, deckt häufige Mutationen des phosphatidylinositol-3-OH-Kinase-Regulationsuntereinheitsgens PIK3R1 auf und bietet einen Netzwerküberblick über die bei der Entwicklung des Glioblastoms veränderten Signalwege. Darüber hinaus zeigt die Integration von Mutations-, DNA-Methylierungs- und klinischen Behandlungsdaten einen Zusammenhang zwischen MGMT-Promotormethylierung und einem Hypermutator-Phänotyp, der auf eine Defizienz der Mismatch-Reparatur in behandelten Glioblastomen zurückzuführen ist, eine Beobachtung mit potenziellen klinischen Implikationen. Zusammen genommen belegen diese Ergebnisse die Machbarkeit und Leistungsfähigkeit von TCGA und demonstrieren, dass es das Wissen über die molekulare Basis von Krebs schnell erweitern kann.