Glutaminblockade induziert divergente Stoffwechselprogramme zur Überwindung der Tumorimmunflucht

Die metabolischen Eigenschaften von Tumoren stellen erhebliche Hürden für die Funktion von Immunzellen und die Krebsimmuntherapie dar. Durch den Einsatz eines Glutamin-Antagonisten haben wir die immunsuppressive Mikroenvironment von Tumoren metabolisch aufgelöst. Wir zeigen, dass die Glutaminblockade bei Tumor tragenden Mäusen den oxidativen und glykolytischen Stoffwechsel der Krebszellen unterdrückt, was zu verringerter Hypoxie, Azidose und Nährstoffmangel führt. Im Gegensatz dazu reagieren Effektorzellen der T-Zell-Linie auf die Glutaminantagonisten mit einer deutlichen Hochregulierung des oxidativen Stoffwechsels und nehmen einen langlebigen, hochaktivierten Phänotyp an. Diese divergenten Veränderungen im zellulären Stoffwechsel und in der Programmierung bilden die Grundlage für starke antitumorale Reaktionen. Die Glutaminantagonismus offenbart somit einen bisher undefinierten Unterschied in der metabolischen Plastizität zwischen Krebszellen und Effektorzellen, der als „metabolischer Checkpoint“ für die Tumorimmuntherapie genutzt werden kann.