STK11/LKB1-Mangel fördert die Rekrutierung von Neutrophilen und die Produktion proinflammatorischer Zytokine zur Unterdrückung der T-Zell-Aktivität im Lungen-Tumormikroumfeld

STK11/LKB1 gehört zu den am häufigsten inaktivierten Tumorsuppressoren beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), insbesondere in Tumoren mit KRAS-Mutationen. Viele Onkogene fördern die Immunflucht und schwächen so die Wirksamkeit von Immuntherapien, doch ist unklar, ob die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen wie STK11/LKB1 ähnliche Effekte ausübt. In dieser Studie untersuchten wir die Folgen des Verlusts von STK11/LKB1 auf das Immunmikroumfeld in einem Mausmodell des KRAS-getriebenen NSCLC. Die genetische Ablation von STK11/LKB1 führte zu einer Anreicherung von Neutrophilen mit T-Zell-suppressiven Effekten sowie zu einem entsprechenden Anstieg der Expression von Markern der T-Zell-Erschöpfung und tumorfördernden Zytokinen. Die Anzahl der tumorinfiltrierenden Lymphozyten war auch in LKB1-defizienten Maus- und Human-Tumoren reduziert. Darüber hinaus waren STK11/LKB1-inaktivierende Mutationen mit einer verringerten Expression des PD-1-Liganden PD-L1 in Maus- und Patiententumoren sowie in tumorabgeleiteten Zelllinien assoziiert. Im Einklang mit diesen Ergebnissen waren PD-1-gerichtete Antikörper gegen Lkb1-defiziente Tumoren wirkungslos. Im Gegensatz dazu führte die Behandlung von Lkb1-defizienten Mäusen mit einem IL6-neutralisierenden Antikörper oder einem neutrophilen-depletierenden Antikörper zu therapeutischen Vorteilen, die mit einer reduzierten Neutrophilenansammlung und einer niedrigeren Expression proinflammatorischer Zytokine einhergingen. Unsere Ergebnisse zeigen, wie Tumorsuppressormutationen das immunologische Milieu des Tumormikroumfeldes modulieren können, und bieten spezifische Implikationen für die Behandlung von STK11/LKB1-mutierten Tumoren mit PD-1-gerichteten Antikörpertherapien.