Myeloide Suppressorzelllinien hemmen T-Zell-Antworten durch einen NO-abhängigen Mechanismus

CD11b(+)Gr-1(+) myeloide Suppressorzellen (MSC) reichern sich unter Bedingungen intensiven Immunstresses in lymphatischen Organen an, wo sie die Funktion von T- und B-Zellen hemmen. Kürzlich beschrieben wir die Erzeugung immortalisierter MSC-Linien, die eine homogene Quelle von Suppressorzellen zur Untersuchung des Suppressionsmechanismus bieten. In dieser Studie zeigen wir, dass die MSC-Linien die in vitro Proliferation von T-Zellen, die entweder mit Mitogen oder antigenem Peptid stimuliert wurden, stark blockieren, wobei bereits 3% MSC-Zellen eine vollständige Suppression bewirken. Die Hemmung der mitogenen und peptidspezifischen Reaktionen geht nicht mit einem Verlust der IL-2-Produktion oder einer Unfähigkeit zur Hochregulation der frühen Aktivierungsmarker CD69 und CD25 einher, sondern führt zu einer direkten Beeinträchtigung der drei IL-2R-Signalwege, wie durch das Fehlen der Phosphorylierung von Januskinase 3, STAT5, extrazellulär signalreguliertem Kinase und Akt als Reaktion auf IL-2 gezeigt wird. Die Suppression wird durch NO vermittelt und benötigt dieses, welches von den MSC als Reaktion auf Signale aktivierter T-Zellen, einschließlich IFN-gamma und einen kontaktabhängigen Stimulus, ausgeschüttet wird. Experimente mit induzierbaren NO-Synthase-Knockout-Mäusen zeigten, dass die Hemmung der T-Zell-Proliferation durch CD11b(+)Gr-1(+) Zellen in der Milz immunsupprimierter Mäuse ebenfalls NO-abhängig ist, was darauf hinweist, dass die MSC-Linien ihre normalen Gegenstücke genau repräsentieren. Die besondere Fähigkeit der MSC, beim Zusammentreffen mit aktivierten T-Zellen suppressive Signale zu generieren, definiert eine spezialisierte Untergruppe myeloider Zellen, die höchstwahrscheinlich während Phasen erhöhter Immunaktivität eine regulatorische Funktion erfüllen.