Umfassender Methylierungsatlas menschlicher Zelltypen enthüllt Ursprünge zirkulierender zellfreier DNA bei Gesundheit und Krankheit

Die Methylierungsmuster zirkulierender zellfreier DNA (cfDNA) enthalten umfangreiche Informationen über kürzlich erfolgte Zellsterbeereignisse im Körper. Hier stellen wir einen Ansatz zur unverzerrten Bestimmung der Gewebeherkunft von cfDNA vor, basierend auf einem Referenz-Methylierungsatlas von 25 menschlichen Geweben und Zelltypen. Die Methode wird anhand von In-silico-Simulationen sowie In-vitro-Mischungen von DNA aus verschiedenen Gewebequellen in bekannten Anteilen validiert. Wir zeigen, dass Plasma-cfDNA gesunder Spender von weißen Blutzellen (55 %), Erythrozytenvorläufern (30 %), Gefäßendothelzellen (10 %) und Hepatozyten (1 %) stammt. Die Deconvolution von cfDNA bei Patienten zeigt Gewebebeiträge, die mit klinischen Befunden bei Sepsis, Inseltransplantation, Krebs des Kolons, der Lunge, der Brust und der Prostata sowie Krebs unbekannten Ursprungs übereinstimmen. Wir schlagen ein Verfahren vor, das leicht angepasst werden kann, um die zellulären Beiträge zur cfDNA in vielen Situationen zu untersuchen und so ein breites Fenster in die gesunde und pathologische Dynamik menschlichen Gewebes zu öffnen.