Das Myelom-Medikament Lenalidomid fördert die cereblonabhängige Zerstörung von Ikaros-Proteinen

Thalidomid-ähnliche Medikamente wie Lenalidomid sind klinisch wichtige Behandlungen für das multiple Myelom und zeigen vielversprechende Ergebnisse bei anderen B-Zell-Malignomen. Die biochemischen Mechanismen, die ihrer antitumoralen Aktivität zugrunde liegen, sind unbekannt. Es wurde kürzlich gezeigt, dass Thalidomid an die Cereblon-Ubiquitin-Ligase bindet und sie hemmt. Der Verlust von Cereblon bei Zebrafischen führt zu Flossenfehlern, die den Gliedmaßenfehlern bei Kindern ähneln, die im Utero Thalidomid ausgesetzt waren. Hier zeigen wir, dass das an Lenalidomid gebundene Cereblon die Fähigkeit erwirbt, zwei spezifische B-Zell-Transkriptionsfaktoren, Ikaros-Familien-Zinkfingerproteine 1 und 3 (IKZF1 und IKZF3), für den proteasomalen Abbau zu markieren. Die Analyse von Myelom-Zelllinien ergab, dass der Verlust von IKZF1 und IKZF3 sowohl notwendig als auch ausreichend für die therapeutische Wirkung von Lenalidomid ist, was darauf hindeutet, dass die antitumoralen und teratogenen Aktivitäten von Thalidomid-ähnlichen Medikamenten trennbar sind.