Molekulare Signaturen antitumoraler neoantigen-reaktiver T-Zellen aus metastasierten menschlichen Krebserkrankungen

Die genaue Identifikation von antitumoralen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) stellt eine große Herausforderung für die Entwicklung zellbasierter Krebstherapien dar. Durch die Zuordnung von 55 neoantigenspezifischen TCR-Klonotypen (NeoTCRs) aus 10 metastasierten menschlichen Tumoren zu deren Einzelzell-Transkriptomen identifizierten wir Signaturen von CD8+ und CD4+ neoantigen-reaktiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs). Neoantigenspezifische TILs zeigten eine tumorspezifische Expansion mit dysfunktionalen Phänotypen, die sich von blutauswandernden Begleitern und regulatorischen TILs unterschieden. Die prospektive Vorhersage und Testung von 73 aus NeoTCR-Signaturen abgeleiteten Klonotypen zeigte, dass die Hälfte der getesteten TCRs Tumorantigene oder autologe Tumore erkannte. NeoTCR-Signaturen identifizierten TCRs, die Treiber-Neoantigene sowie nicht mutierte virale oder tumorassoziierte Antigene ansprechen, was auf ein gemeinsames Erschöpfungsprogramm metastatischer TILs hinweist. NeoTCR-Signaturen beschreiben die Landschaft von TILs in metastasierten Tumoren und ermöglichen eine erfolgreiche TCR-Vorhersage ausschließlich basierend auf TIL-transkriptomischen Zuständen zur Anwendung in der Krebsimmuntherapie.