Glukoseentzug hemmt mehrere wichtige Genexpressionsereignisse und Effectorfunktionen in CD8+ T-Zellen

Wir haben kürzlich berichtet, dass die Differenzierung von CD8(+) T-Zellen vom naiven zum Effektorzustand mit der Hochregulierung des glukoseabhängigen Stoffwechsels einhergeht. Glukoseentzug oder die Hemmung der Glykolyse durch 2-Desoxy-D-Glukose (2-DG) hemmte selektiv die Produktion von IFN-gamma, jedoch nicht von IL-2. Um eine globalere Rolle des Glukosestoffwechsels für die Effektor-T-Zell-Funktion zu bestimmen, führten wir eine Genarray-Analyse an CD8(+) Effektor-T-Zellen durch, die in Anwesenheit oder Abwesenheit von 2-DG stimuliert wurden. Wir beobachteten, dass die Expression von nur 10% der durch TCR/CD28-Signalgebung induzierten Gene durch 2-DG gehemmt wurde. Zu diesen gehörten Gene für wichtige Zytokine, Moleküle des Zellzyklus und zytotoxische Granulaproteine. Im Einklang mit diesen Ergebnissen waren die Produktion von IFN-gamma und GM-CSF, der Zellzyklusfortschritt, die Hochregulierung des Cyclin D2-Proteins, die zytolytische Aktivität und die Hochregulierung des Granzyme B-Proteins sowie die Konjugatbildung äußerst glukoseabhängig. Im Gegensatz zu Glukose wurde Sauerstoff von CD8(+) Effektor-T-Zellen nur wenig genutzt, und relative Sauerstoffentzug hemmte diese CTL-Funktionseigenschaften nicht. Unsere Ergebnisse deuten auf eine besonders kritische Rolle von Glukose bei der Regulierung spezifischer Effektorfunktionen von CD8(+) T-Zellen hin und haben Auswirkungen auf die Erhaltung der Effektorphase der zellulären Immunantworten in Mikroumgebungen von Zielgeweben wie soliden Tumoren.