Entdeckung von AMG 133, einem Glukoseabhängigen Insulinotropen Polypeptidrezeptor-Antagonisten und Glucagon-ähnlichen Peptid 1 Rezeptor-Agonisten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zur Behandlung von Adipositas

Multispezifische Therapeutika stellen einen zunehmend wichtigen Ansatz dar, um die Wirksamkeit bei komplexen Krankheiten zu verbessern. Hier berichten wir über das Design und die Optimierung neuartiger Antikörper-Peptid-Konjugate, die den Antagonismus des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptors (GIPR) mit dem Agonismus des Glucagon-ähnlichen Peptid 1 Rezeptors (GLP-1R) zur Behandlung von Adipositas kombinieren. Eine Reihe hybrider Moleküle wurde erzeugt, indem synthetische GLP-1 Peptide mit IgG-basierten Anti-GIPR-Antikörpern konjugiert wurden, was eine deutlich verlängerte systemische Exposition des strukturell intakten GLP-1 Peptids ergab. Bei diät-induziert adipösen Mäusen und adipösen Affen führte die einmal wöchentliche Verabreichung der Anti-GIPR-Ab/GLP-1-Konjugate zu anhaltendem Gewichtsverlust und Verbesserungen metabolischer Parameter. Dieser Optimierungsprozess mündete in der Entdeckung von AMG 133, das sich derzeit in Phase-III-Studien befindet und ein Profil aufweist, das eine monatliche Dosierung unterstützen könnte.