NQO1-vermittelte Anoikis-Resistenz und Immunflucht definieren einen Hochrisiko-Multi-Omik-Subtyp für das präzise Management des T1 Hochgradigen Blasenkarzinoms

Das T1 Hochgradige (T1HG) Blasenkarzinom stellt eine aggressive Untergruppe des nicht-muskel-invasiven Blasenkarzinoms (NMIBC) dar, die häufig durch Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Versagen und ein hohes Progressionsrisiko gekennzeichnet ist, wobei aktuelle Modelle die Behandlungswahl zwischen frühzeitiger Zystektomie und Blasenerhalt unzureichend leiten. Die integrative Multi-Omik-Analyse von 147 Tumoren identifiziert zwei klinisch verschiedene Subtypen. Ein Hochrisiko-Subtyp (T1HG1) wird durch gekoppelte Anoikis-Resistenz und Immunflucht definiert, zeigt deutlich erhöhte Progressionsraten (>80% vs. <20%), schlechte BCG-Ansprechbarkeit und eine höhere Wahrscheinlichkeit zur Zystektomie. NAD(P)H: Chinon-Oxidoreduktase 1 (NQO1) wird als zentraler Regulator identifiziert, der tumorinherenten Überlebensmechanismen mit der Unterdrückung der Makrophagen-T-Zell-Kommunikation verbindet. Erhöhtes NQO1 fördert die Anoikis-Resistenz und reprogrammiert Makrophagen zu einem immunsuppressiven Phänotyp, begrenzt die CXCL9-vermittelte T-Zell-Rekrutierung und erleichtert die Immunflucht. Die pharmakologische Hemmung von NQO1 mittels Skullcapflavon II stellt die apoptotische Sensitivität wieder her und verbessert die Wirksamkeit von Cisplatin, was in vorklinischen Modellen zu signifikanter Tumorunterdrückung bei guter Verträglichkeit führt. Ein Multi-Omik-Maschinelles-Lern-Framework für T1HG Urothelkarzinom der Blase, bezeichnet als T1HG-UCBguider, das klinische, transkriptomische und Methylierungsmerkmale integriert, ermöglicht eine individualisierte Risikostratifikation und Behandlungssteuerung. Die Validierung in sieben unabhängigen Kohorten zeigt eine robuste Leistungsfähigkeit bei der Identifikation von Patienten mit Progressionsrisiko und BCG-Versagen. Diese Erkenntnisse etablieren einen biologisch fundierten Rahmen für das präzise Management des T1HG Blasenkarzinoms.