Ein neuartiges humanisiertes Mausmodell zeigt neurobehaviorale Beeinträchtigungen und rekapituliere wichtige neuropathologische Merkmale der infantilen Tay-Sachs-Krankheit

Die Tay-Sachs-Krankheit (TSD) ist eine tödliche lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im HEXA-Gen verursacht wird, die die Aktivität der B-Hexosaminidase A beeinträchtigen und zur toxischen Ansammlung von GM2-Gangliosiden führen. Hier berichten wir über die Erzeugung eines neuartigen Mausmodells, das ein teilweise humanisiertes Hexa-Gen mit c.1278insTATC, der häufigsten TSD-verursachenden Variante, und einer Neu3-Defizienz beherbergt, um einen murinen Umgehungsweg zu umgehen. Bei der Charakterisierung spiegelt dieses Modell wichtige pathologische Merkmale von TSD wider, einschließlich signifikanter GM2-Ablagerung im zentralen Nervensystem (ZNS), ausgeprägter Astrogliose, Neuroinflammation und zeigt progressive neurobehaviorale Beeinträchtigungen. Die retinalen Charakterisierungen zeigten weit verbreitete GM2-Akkumulation, die zu strukturellen Veränderungen führte, die durch optische Kohärenztomographie und Fundusaufnahme nachweisbar sind, was die Bedeutung der retinalen Beteiligung bei TSD hervorhebt. Zusammengefasst etablieren diese Erkenntnisse dieses Modell als wertvolles Werkzeug zur Aufklärung der TSD-Pathophysiologie und bieten eine Plattform zur Bewertung gezielter therapeutischer Strategien in einem genetisch genauen und klinisch relevanten Kontext.