Antikörper-Wirkstoff-Konjugate mit dualer Fracht zur Bekämpfung der Heterogenität von Brusttumoren und Arzneimittelresistenz

Brusttumoren bestehen im Allgemeinen aus einer vielfältigen Zellpopulation mit unterschiedlichen Genexpressionsprofilen. Die Heterogenität von Brusttumoren ist ein wesentlicher Faktor, der zur Arzneimittelresistenz, zum Rückfall und zur Metastasierung nach einer Chemotherapie beiträgt. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind aufkommende chemotherapeutische Mittel mit bemerkenswertem klinischem Erfolg, darunter T-DM1 für HER2-positiven Brustkrebs. Diese ADCs leiden jedoch häufig unter Problemen, die mit der intratumoralen Heterogenität verbunden sind. Hier zeigen wir, dass homogene ADCs, die zwei unterschiedliche Wirkstofflasten enthalten, eine vielversprechende Medikamentenklasse zur Bewältigung dieser klinischen Herausforderung darstellen. Unsere Konjugate zeigen HER2-spezifische zelltötende Potenz, erwünschte pharmakokinetische Profile, minimale Entzündungsreaktionen und geringe Toxizität bei therapeutischen Dosen. Bemerkenswerterweise zeigt ein Dual-Wirkstoff-ADC eine stärkere Behandlungseffizienz und einen Überlebensvorteil als die gleichzeitige Verabreichung von zwei Varianten mit je einem einzelnen Wirkstoff in Xenotransplantat-Mausmodellen, die intratumorale HER2-Heterogenität und erhöhte Arzneimittelresistenz repräsentieren. Unsere Ergebnisse unterstreichen das therapeutische Potenzial des Dual-Wirkstoff-ADC-Formats zur Behandlung refraktären Brustkrebses und möglicherweise anderer Krebsarten.