CD40-Signal schaltet Fettsäure- und Glutaminstoffwechsel um, um makrophagale antitumorale Funktionen zu stimulieren

Die Exposition gegenüber Lipopolysaccharid löst eine proinflammatorische Polarisierung von Makrophagen aus, begleitet von einer metabolischen Umprogrammierung, die durch erhöhten aeroben Glykolyse und einen gestörten Tricarbonsäurezyklus gekennzeichnet ist. Im Gegensatz zu Lipopolysaccharid kann das CD40-Signal jedoch eine proinflammatorische und antitumorale Polarisierung durch eine bislang undefinierte metabolische Programmierung antreiben. Hier zeigen wir, dass die Aktivierung von CD40 die Fettsäureoxidation (FAO) und den Glutaminstoffwechsel auslöst, um eine ATP-Citrat-Lyase-abhängige epigenetische Umprogrammierung proinflammatorischer Gene und antitumoraler Phänotypen in Makrophagen zu fördern. Mechanistisch verstärkt die Glutaminnutzung die FAO-induzierte proinflammatorische und antitumorale Aktivierung, indem sie das NAD+/NADH-Verhältnis über die Glutamin-zu-Laktat-Konversion feinjustiert. Die genetische Eliminierung wichtiger an der CD40-vermittelten metabolischen Umprogrammierung beteiligter Enzyme hebt die durch agonistisches Anti-CD40 hervorgerufenen antitumoralen Reaktionen und die Umerziehung tumorassoziierter Makrophagen auf. Insgesamt zeigen diese Daten, dass die metabolische Umprogrammierung, die FAO und Glutaminstoffwechsel umfasst, die Aktivierung der proinflammatorischen und antitumoralen Polarisierung steuert und heben das therapeutische Potenzial einer metabolischen Vorkonditionierung tumorassoziierter Makrophagen vor agonistischen Anti-CD40-Behandlungen hervor.