Blockade von CTLA-4 in sowohl Effektor- als auch regulatorischen T-Zell-Kompartimenten trägt zur antitumoralen Aktivität von Anti–CTLA-4-Antikörpern bei

Das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) ist ein kritischer negativer Regulator von Immunantworten. Einzigartig unter bekannten inhibitorischen Rezeptoren führt seine genetische Eliminierung zu einer fulminanten und tödlichen lymphoproliferativen Erkrankung. Diese zentrale regulatorische Rolle führte zur Entwicklung von Antikörpern, die darauf ausgelegt sind, die CTLA-4-Aktivität in vivo zu blockieren, um Immunantworten gegen Krebs zu verstärken. Trotz ihrer präklinischen Wirksamkeit und vielversprechenden klinischen Aktivität gegen metastasiertes Melanom im späten Stadium bleiben die entscheidenden zellulären Zielstrukturen für ihre Wirkung unklar. Insbesondere wird diskutiert, ob das Effektorzell-(T(eff)) oder das regulatorische T-Zell-(T reg cell) Kompartiment das primäre Ziel der Antikörper-vermittelten Blockade ist. Wir entwickelten eine Maus, die humanes anstelle von Maus-CTLA-4 exprimiert, was es uns ermöglichte, die unabhängigen Beiträge der CTLA-4-Blockade in jedem T-Zell-Kompartiment während der Krebsimmuntherapie in einem in vivo Modell für Mausmelanom zu bewerten. Die Daten zeigen, dass obwohl die Blockade an Effektorzellen den Tumorschutz signifikant verbessert, eine Blockade nur im regulatorischen Kompartiment die antitumoralen Reaktionen nicht verbessert. Andererseits führt die gleichzeitige Blockade beider Kompartimente zu einem synergistischen Effekt und maximaler antitumoraler Aktivität. Wir schließen daraus, dass die Kombination aus direkter Verstärkung der T(eff)-Zellfunktion und gleichzeitiger Hemmung der T reg Zellaktivität durch Blockade von CTLA-4 an beiden Zelltypen wesentlich ist, um die volle therapeutische Wirkung der Anti-CTLA-4-Antikörper während der Krebsimmuntherapie zu vermitteln.