Der Pyruvatkinase-Aktivator Etavopivat (FT-4202) begrenzt pulmonale und systemische Folgen der Sepsis in einem Maus-LPS-Modell

Sepsis ist häufig durch eine abnormale O₂-Aufnahme der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) in der Lunge und/oder eine dysregulierte O₂-Versorgung des Gewebes durch Erythrozyten gekennzeichnet. Neue Ansätze sind erforderlich, um den O₂-Transport und die klinischen Ergebnisse bei Sepsis mit oder ohne Anämie zu verbessern. FT-4202 (etavopivat) ist ein allosterischer Aktivator der Erythrozyten-Pyruvatkinase (PKR) (PKRA), der zuvor gezeigt wurde, dass er das ATP der Erythrozyten erhöht und 2,3-BPG (Bisphosphoglycerat) – einen negativen allosterischen Effektor der O₂-Bindung an Hämoglobin – reduziert. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Aktivierung der PKR die durch LPS (Lipopolysaccharid) induzierte Sepsis/akute Lungenschädigung (ALI) durch Erhalt von ATP und/oder Senkung der BPG-Spiegel zur Förderung der O₂-Aufnahme mildern könnte. Wir maßen systemische (Gewichtsveränderung, Zytokine), renale/entzündliche (neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin, NGAL) und respiratorische Reaktionen auf LPS ± FT-4202. FT-4202 schützte Mäuse vor LPS-induziertem Gewichtsverlust, jedoch nicht vor Hypoxämie. Die LPS-induzierten Erhöhungen von Albumin und neutrophiler Myeloperoxidase (MPO) in der bronchoalveolären Lava von Mäusen wurden bei Mäusen, die mit FT-4202 vorbehandelt wurden, signifikant abgeschwächt. FT-4202 reduzierte LPS-induzierte Erhöhungen der proinflammatorischen Zytokine IFN-γ, IL-6 und TNF-α. FT-4202 verringerte ebenfalls die LPS-induzierten Anstiege des akuten Nierenschädigungs- (und/oder Entzündungs-)Markers NGAL. In Erythrozyten gesunder Mäuse erhöhte die ex vivo Behandlung mit FT-4202 intraerythrozytäres ATP und den ATP-Export signifikant. Wir folgern, dass der PKRA FT-4202 systemische und respiratorische (Kapillarpermeabilität und Neutrophileneinstrom) Merkmale der durch LPS induzierten Sepsis bei Mäusen schützt. FT-4202 förderte ex vivo die ATP-Generation und den Export in Erythrozyten, was zu den günstigen Effekten in der LPS-induzierten Sepsis beitragen könnte.