Ionisierbare polymere Mizellen, die den Transferrinrezeptor 1 anvisieren, verbessern die systemische mRNA-Verabreichung ins Gehirn

mRNA-basierte Therapien bergen ein enormes Potenzial zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen. Ihre Anwendung bei ZNS-Erkrankungen ist jedoch aufgrund biologischer Barrieren, wie schneller Abbau im Blutkreislauf, eingeschränkter Zugang zum Gehirn und endosomale Einschließung innerhalb der Zellen, begrenzt. Um diese Herausforderungen zu überwinden, entwickelten wir einen auf polymeren Mizellen basierenden Nanotransporter, der in der Lage ist, mRNA systemisch zum Gehirn zu liefern. Dieses System verwendete Triphenylphosphonium (TPP) als kationische Einheit, um stabil mit mRNA zu komplexieren und deren Blutkreislaufzeit zu verlängern. TPP wurde in ein PEG-Polyaspartamid-Derivat eingeführt, das Diethylentriamine trägt; die pH-empfindlichen ionisierbaren Amine erleichterten den endosomalen Entkommen. Zur Gehirnzielsteuerung wurden Antikörperfragmente gegen den Transferrinrezeptor 1 über Click-Chemie in kontrollierter Dichte an die PEG-Hülle konjugiert. Dieses rationale, vielschichtige Design ermöglichte eine robuste in situ Proteinproduktion im Gehirn nach systemischer Verabreichung, erreichte eine etwa 10-fache Steigerung gegenüber unserer ersten Formulierung und zeigte gleichzeitig geringere Auswirkungen auf die Expression in anderen Organen außerhalb des Zielorgans. Unser System bietet eine vielversprechende Plattform für die systemische mRNA-Verabreichung ins Gehirn und eröffnet neue Möglichkeiten zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.