PI3K reguliert Wildtyp-RAS-Signalisierung und vermittelt Resistenz gegen KRAS-Hemmung

Trotz der Verfügbarkeit von RAS-Inhibitoren und der Abhängigkeit von >90 % der Pankreas-Duktaladenokarzinome (PDAC) von onkogenen KRAS-Mutationen bleibt die Resistenz gegen KRAS-Hemmung ein ernstes Hindernis. Wir zeigten hier, dass PI3K eine wesentliche Rolle in dieser Resistenz durch die upstream-Aktivierung der Wildtyp-RAS-Signalisierung spielt – über seine bekannte KRAS-Effektorfunktion hinaus. Die Kombination aus Proximitätsmarkierung, CRISPR-Screening, Live-Zell-Bildgebung und funktionellen Assays zeigte, dass PI3K die phosphoinositidvermittelte Rekrutierung von GAB1 an die Plasmamembran orchestriert, wodurch die Assemblierung von RAS-Signalkomplexen initiiert wird, die MAPK auf eine EGFR/SHP2/SOS1-abhängige Weise aktivieren. Die Hemmung von PI3K erhöhte die Empfindlichkeit gegenüber mutanten-spezifischen KRAS-Inhibitoren in PDAC-Zellen, auch in Zellen mit klinisch identifizierten PIK3CA-Mutationen. Diese Ergebnisse verfeinern die Paradigmen der RAS-PI3K-Signalgebung, zeigen, dass die PI3K-getriebene Wildtyp-RAS-Aktivierung die Resistenz gegen KRAS-Hemmung antreibt, und eröffnen Wege zur Verstärkung KRAS-gerichteter Therapien bei PDAC.