Immune-Checkpoint-Signalgebung und Krebs-Immuntherapie

Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist zu einer wichtigen Waffe im Kampf gegen Krebs geworden. Antikörpermedikamente wie anti-PD-1 und anti-PD-L1 zeigen deutliche Vorteile, darunter die breite Anwendbarkeit bei verschiedenen Krebsarten und eine nachhaltige klinische Reaktion bei wirksamer Behandlung. Dennoch bleiben die Gesamtansprechraten unbefriedigend, insbesondere bei Krebsarten mit geringer mutationaler Belastung. Darüber hinaus stellen Nebenwirkungen wie Autoimmun-Symptome und Tumor-Hyperprogression in einigen klinischen Anwendungen eine erhebliche Schwierigkeit dar. Diese Herausforderungen spiegeln den dringenden Bedarf wider, die grundlegende Biologie der Immun-Checkpoints vollständig zu verstehen. In diesem Review diskutieren wir die Regulation der Immun-Checkpoint-Signalgebung auf mehreren Ebenen, um einen Überblick über unser aktuelles Verständnis der Checkpoint-Biologie zu geben. Themen sind die Regulation der Oberflächenexpressionsniveaus bekannter Immun-Checkpoint-Proteine durch Oberflächenlieferung, Internalisierung, Recycling und Degradation. Nach Erreichen der Oberfläche gehen Checkpoints sowohl konventionelle trans- als auch cis-Interaktionen mit Liganden ein, um Signalwege zu induzieren und Immunreaktionen zu regulieren. Neuartige therapeutische Strategien, die diese Wege zusätzlich zur klassischen Checkpoint-Blockade gezielt ansprechen, sind kürzlich entstanden und wurden in präklinischen Modellen getestet, wodurch neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Immuntherapien der nächsten Generation eröffnet wurden.