Wechselwirkungen zwischen posttranslationalen Modifikationen von NRF2 und Protein-Protein-Interaktionen: Perspektiven aus neu auftauchenden strukturellen und funktionellen Beweisen

Der nukleäre Faktor erythroid 2-verwandter Faktor 2 (NRF2), ein redox-sensitiver Transkriptionsfaktor, ist ein Hauptregulator der zellulären Anpassung an unterschiedliche Stressoren. Unter basalen Bedingungen wird die Regulation von NRF2 durch das Kelch-ähnliche ECH-assoziierte Protein 1 (KEAP1) gesteuert, eine Adaptor-Untereinheit der auf CUL3 basierenden E3 Ubiquitin-Ligase, die die Ubiquitinierung und anschließende Degradation von NRF2 fördert. Wenn jedoch elektrophile oder oxidative Stressoren die Konformation des KEAP1-NRF2-Komplexes verändern, verliert KEAP1 die regulatorische Kontrolle über das neu synthetisierte NRF2, was zu seiner Ansammlung und nukleären Translokation führt, wo es transkriptionelle Aktivität entfaltet. Die Stabilität und Aktivität von NRF2 werden auch durch ein breiteres Spektrum von Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) geprägt, einschließlich kürzlich auftauchender Regulatoren wie der Peptidylprolylisomerase (PIN1). Signifikant ist, dass viele dieser dynamischen PPI-Netzwerke durch posttranslationalen Modifikationen (PTMs) reguliert werden, die wiederum von diesen PPIs gesteuert werden können. Während major PTMs wie Phosphorylierung und Ubiquitinierung die zentralen Regulierungsprozesse darstellen, gewinnen atypische oder weniger charakterisierte Modifikationen, einschließlich SUMOylierung und O-GlcNAcylierung, zunehmende Aufmerksamkeit für ihre gewebs- und zustands-spezifischen Rollen. Diese Übersicht fasst die neuesten strukturellen und funktionellen Beweise zu bekannten sowie weniger erforschten PTMs und PPIs von NRF2 zusammen und betont das dynamische Zusammenspiel zwischen diesen regulatorischen Mechanismen bei der Gestaltung der NRF2-Signalübertragung unter physiologischen und Stressbedingungen.