Multi-Omics-Analyse identifiziert NFIL3 als hypoxieassoziierten Immunregulator bei septischer Kardiomyopathie

Hintergrund: Sepsis ist ein lebensbedrohliches Syndrom, das durch eine dysregulierte Wirtsantwort auf eine Infektion verursacht wird und mit hoher Mortalität auf Intensivstationen verbunden ist. Septische Kardiomyopathie (SCM) ist eine häufige und schwere Komplikation der Sepsis; ihre zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und immunregulatorischen Netzwerke sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Methoden: Es wurde eine transkriptomische Profilierung des septischen Mausmyokards durchgeführt, um die hypoxieassoziierte Immunumgestaltung sowohl auf Bulk- als auch auf Einzelzellebene zu charakterisieren. Hypoxiebezogene Gene wurden durch integrative differentiellen Expressions- und Netzwerkanalysen identifiziert. Diese Kandidatengene wurden auf transkriptomische Datensätze menschlichen peripheren Bluts abgebildet, um eine biomarkerbasierte Auswahl mittels maschinellem Lernen durchzuführen, gefolgt von einer Zwei-Stichproben-Mendelschen Randomisierungsanalyse zur Beurteilung ihrer kausalen Relevanz für die Sepsis. In-vivo- und in-vitro-Experimente wurden durchgeführt, um die mechanistische Beteiligung wichtiger Gene an der septischen Kardiomyopathie zu validieren. Ergebnisse: Das septische Myokard zeigte eine ausgeprägte Aktivierung hypoxiebezogener Signalwege, begleitet von einer Umgestaltung der Immunlandschaft, charakterisiert durch eine erhöhte Makrophageninfiltration. NFIL3, TGM2 und SDC4 wurden als wichtige hypoxieassoziierte Hub-Gene identifiziert und zeigten eine robuste diagnostische Leistung in unabhängigen humanen peripheren Blutzellkohorten. Die Zwei-Stichproben-Mendelsche Randomisierungsanalyse zeigte, dass genetisch vorhergesagte höhere NFIL3-Expression signifikant mit einem erhöhten Sepsisrisiko assoziiert ist. Die Einzelzellanalyse zeigte eine vorherrschende Anreicherung von Nfil3 in Makrophagen. Konsistent bestätigten in-vivo- und in-vitro-Experimente eine zeitabhängige Hochregulation von NFIL3 und HIF-1α in myokardialen Makrophagen während der Sepsis mit deutlicher räumlicher Kolokalisierung. Funktionelle Experimente zeigten ferner, dass NFIL3 Entzündungsreaktionen von Makrophagen zumindest teilweise durch Hemmung der NF-κB-Signalgebung negativ reguliert. Schlussfolgerung: Diese Studie beschreibt systematisch die molekulare Grundlage der septischen Kardiomyopathie und hebt die hypoxiegetriebene Immundysregulation als zentrales pathogenetisches Mechanismus hervor. Als ein wichtiger hypoxie-reaktiver Immunregulator könnte NFIL3 eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung septischer Herzentzündung spielen. Diese Ergebnisse identifizieren neue molekulare Ziele für die Frühdiagnose und therapeutische Intervention bei Sepsis und deren assoziiertem myokardialem Schaden.