Les phénotypes des cellules T CD8 à mémoire sanguine chez les patients atteints de cancer du poumon prédisent les réponses au traitement par inhibition des points de contrôle immunitaire

Contexte L'inhibition des points de contrôle immunitaire (ICI) est devenue un traitement standard pour réactiver les réponses des cellules T attaquant la tumeur dans plusieurs indications cancéreuses, néanmoins la réponse d'un patient est imprévisible même en présence d'une expression confirmée des cibles pertinentes telles que PD-1 ou PD-L1. Les biomarqueurs de réponse identifiés précédemment ont une précision relativement faible, rendant difficile leur utilisation fiable comme prédicteurs de la réponse clinique. Méthodes Nous avons phénotypé de manière exhaustive les cellules T CD8+ du sang périphérique de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules en analysant l'expression des marqueurs de surface, le transcriptome et le répertoire TCR avec une technologie de séquençage unicellulaire. Les cohortes comprenaient des patients (a) répondant au traitement anti-PD(L)1 sur une période prolongée, (b) nouveaux répondeurs en cours de traitement, et (c) non-répondeurs en cours de traitement. À l'aide de diverses analyses bioinformatiques, nous avons défini les signatures de réponse à l'ICI et évalué leurs performances sur des jeux de données externes scRNA-seq. Résultats Nous avons identifié des signaux spécifiques à la réponse dans les proportions de types et états cellulaires ainsi que dans la diversité du répertoire TCR et la similarité inter-donneur des TCR. L'analyse d'enrichissement a révélé plusieurs voies et modules régulateurs enrichis dans différents groupes de réponse. Grâce à l'apprentissage automatique, nous avons identifié des signatures spécifiques à des types cellulaires prédisant la réponse à l'ICI avec une précision entre 66 % et 93 % au niveau unicellulaire et jusqu'à 94 % au niveau du patient. Les cellules T CD8+ à mémoire effectrice chez les répondeurs à long terme étaient les plus prédictives de la réponse, et la signature de mémoire effectrice inférée a pu être appliquée avec succès à deux jeux de données scRNA-seq connexes. CD44, GIMAP4, CD69 et CCL4L2 figuraient parmi les marqueurs les plus pertinents contribuant aux signatures prédictives ML sur des échantillons de cancer du poumon. Conclusion Nos résultats suggèrent que les modèles spécifiques aux sous-ensembles de cellules T CD8+ atteignent une précision possédant le potentiel d'informer les décisions thérapeutiques en contexte clinique.