La lésion nerveuse induite par le cancer favorise la résistance à la thérapie anti-PD-1

L'invasion périneurale (PNI) est un facteur bien établi de mauvais pronostic dans plusieurs types de cancers1, mais son mécanisme reste inconnu. Ici, nous apportons des éclairages cliniques et mécanistiques sur le rôle de la PNI et de la lésion nerveuse induite par le cancer (CINI) dans la résistance à la thérapie anti-PD-1. Notre étude démontre que la PNI et la CINI des nerfs associés aux tumeurs sont associées à une mauvaise réponse à la thérapie anti-PD-1 chez des patients atteints de carcinome épidermoïde cutané, mélanome et cancer gastrique. La microscopie électronique et les analyses de conduction électrique révèlent que les cellules cancéreuses dégradent les gaines de myéline des fibres nerveuses. Les neurones lésés répondent en initiant de manière autonome une inflammation médiée par IL-6 et le type I interferon pour promouvoir la cicatrisation et la régénération nerveuses. À mesure que la tumeur croît, le fardeau de la CINI augmente et son inflammation associée devient chronique, orientant la tonalité immunitaire générale au sein du microenvironnement tumoral vers un état suppressif et d'épuisement. La résistance à l'anti-PD-1 induite par la CINI peut être inversée en ciblant plusieurs étapes du processus de signalisation de la CINI : dénervation de la tumeur, knockout conditionnel du facteur de transcription médiant le signal de lésion au sein des neurones (Atf3), knockout du signal du récepteur de l'interferon-α (Ifnar1-/-) ou par la combinaison d'un blocage anti-PD-1 et anti-récepteur IL-6. Nos résultats démontrent les rôles immunorégulateurs directs de la CINI et son potentiel thérapeutique.