Conception stratégique et développement de composés à base d'indole en tant qu'inhibiteurs puissants de l'enzyme malique 3 pour la thérapie des tumeurs pancréatiques.

L'enzyme malique 3 (ME3) joue un rôle crucial dans la survie des cellules du carcinome canalaire pancréatique (PDAC) SMAD4-/-/ME2-/- en soutenant la production d'énergie et en maintenant l'homéostasie redox. Par conséquent, cibler ME3 avec des inhibiteurs de petites molécules représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour les patients PDAC présentant des délétions SMAD4/ME2. En s'appuyant sur notre inhibiteur ME3 précédemment développé, une exploration systématique de la relation structure-activité (SAR) a été menée pour identifier de nouveaux chimotypes. Cet effort a conduit à la découverte d'une nouvelle série de carboxamides de pipérazine substitués à l'indole avec une activité inhibitrice puissante contre ME3, parmi lesquels le composé 13 s'est avéré le plus efficace dans les lignées cellulaires PDAC. De plus, les effets synergiques du composé 13 nouvellement identifié avec l'inhibiteur de la kinase kinase activée par mitogène (MEK) trametinib ont été évalués sur les cellules Hs766T, révélant un synergie significative de cette combinaison.