La topologie du réseau de régulation génique gouverne la résistance et l’échappement au traitement chez les cellules semblables aux cellules souches du gliome

Le mauvais pronostic et la résistance aux médicaments dans le glioblastome (GBM) peuvent résulter de l'hétérogénéité cellulaire et des changements induits par le traitement dans les états phénotypiques des cellules tumorales, y compris la dédifférenciation en cellules semblables aux cellules souches du gliome (GSCs). Cette sous-population cellulaire tumorigène rare résiste au témozolomide, subit une transition proneurale-vers-mésenchymateuse (PMT) pour échapper à la thérapie, et provoque la récidive. Grâce à l'inférence des réseaux de régulation transcriptionnelle (TRN) de GSCs dérivées de patients (PD-GSCs) à résolution unicellulaire, nous démontrons comment la topologie des réseaux d'interaction des facteurs de transcription dirige des trajectoires distinctes de transitions d’états cellulaires chez les PD-GSCs résistants ou sensibles au traitement cytotoxique. En testant expérimentalement les prédictions basées sur les simulations TRN, nous montrons que le traitement médicamenteux conduit les PD-GSCs survivantes le long d’une trajectoire d’états intermédiaires, exposant une vulnérabilité à une élimination potentialisée par siRNA ou par un second médicament ciblant les programmes transcriptionnels induits par le traitement gouvernant la plasticité cellulaire non génétique. Nos résultats démontrent une approche pour révéler la topologie des TRN et l’utiliser pour prédire rationnellement des traitements combinatoires qui perturbent la résistance acquise dans le GBM.