Résumé 2619 : Un nouveau conjugé anticorps-médicament bispécifique ciblant EGFR × HER3, BCG019, démontre une efficacité anti-tumorale robuste lors d'une évaluation préclinique

Résumé EGFR et HER3 sont des récepteurs à activité tyrosine kinase hautement exprimés dans plusieurs tumeurs épithéliales. Les mutations ponctuelles d'EGFR et les petites insertions dans le domaine kinase sont courantes dans le cancer du poumon. HER3 est surexprimé chez les patients résistants à la thérapie par EGFR-TKI, constituant l’un des mécanismes de résistance courants aux thérapies ciblant EGFR et HER2. Nous émettons l’hypothèse que le ciblage simultané d’EGFR et HER3 avec un ADC bispécifique pourrait surmonter la résistance induite par HER3 après une thérapie ciblant EGFR et offrir une meilleure efficacité que la combinaison de monothérapies EGFR et HER3. Nous avons d’abord généré des anticorps bispécifiques entièrement humains (bsAc) ciblant EGFR et HER3 en utilisant des souris RenLite®, contenant le domaine variable de chaîne lourde humaine complète associé à une chaîne légère kappa humaine commune pour faciliter l’assemblage des bsAc. Le bsAc anti-EGFR × HER3 a montré une réactivité à l’antigène humain et celui du singe cynomolgus ainsi qu’une liaison à plusieurs lignées cellulaires cancéreuses, dont NSCLC, gastrique, pancréatique, colorectal et sein. Le bsAc anti-EGFR × HER3 a aussi présenté une forte activité d’internalisation dans les lignées exprimant EGFR et HER3. Ce bsAc a ensuite été conjugué avec vc-MMAE (valine-citrulline-monometyl auristatine E) pour des études de preuve de concept, ainsi qu’avec BLD1102, le système de linker/charge utile propriétaire et innovant de Biocytogen, composé d’une charge utile inhibitrice de l’ADN Topo I (BCPT02) et d’un linker protéase-clivable hautement hydrophile, pour générer les candidats ADC bispécifiques BCG019 ciblant EGFR et HER3. L’efficacité in vivo des candidats bsADC a été évaluée dans des xénogreffes dérivées de cellules NSCLC et de cancer gastrique, ainsi que dans des modèles xénogreffes dérivés de patients pour les cancers gastrique et colorectal. Les deux bsADC ont montré une activité anti-tumorale supérieure aux ADC de référence. Collectivement, ces résultats suggèrent que notre nouveau bsADC anti-EGFR × HER3 présente un potentiel thérapeutique pour les tumeurs co-exprimant EGFR et HER3. Format de citation : Zhuolin Li, Chengzhang Shang, Gao An, Chaoshe Guo, W. Frank An, Yi Yang. A novel EGFR × HER3-targeting bispecific antibody drug-conjugate, BCG019, demonstrates robust anti-tumor efficacy in preclinical evaluation abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 2619.