Résumé 2884 : La résistance à l'inhibition pan-FGFR est déterminée par le phénotype EMT associé au résultat clinique dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC)

Résumé Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) et les intégrines coalescent au niveau des adhésions focales. Ces zones de la membrane cellulaire servent de vastes centres de signalisation contribuant de manière critique aux aspects centraux de la survie des cellules cancéreuses et de la résistance aux thérapies. Malgré le fait que ces récepteurs interagissent mutuellement, les co-dépendances entre ces récepteurs et les vulnérabilités associées exploitables thérapeutiquement restent largement inconnues dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou HPV-négatif (HNSCC). Ici, nous avons évalué le potentiel cytotoxique et radiochimiosensibilisant du ciblage de 10 RTK et de l’intégrine β1 dans jusqu’à 20 différents modèles cellulaires HNSCC cultivés en matrice 3D. Le séquençage ARN ainsi que des dosages biochimiques protéiques ont été réalisés pour la caractérisation moléculaire et des voies. Des signatures transcriptomiques identifiées bioinformatiquement ont été appliquées à des cohortes de patients pour démontrer la pertinence clinique. Nos observations démontrent que les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR 1-4) présentent le potentiel cytotoxique et radio-sensibilisant le plus fort, tant en monothérapie qu’en combinaison avec l’inhibition de l’intégrine β1, surpassant l’efficacité des autres RTK étudiés. L’inhibition pharmacologique pan-FGFR a induit un spectre de réponses variables allant de la cytotoxicité/radiochimiosensibilisation à la résistance/radioprotection. La caractérisation transcriptomique a révélé une association de ces réponses contrastées à l’inhibition FGFR avec une transition mésenchymateuse-épithéliale (MET) pour les modèles cellulaires sensibles et une transition épithéliale-mésenchymateuse partielle (EMT) pour les modèles résistants. En conséquence, la désactivation des kinases associées à l’EMT telles que EGFR, PKC et PAK s’est avérée efficace pour diminuer la résistance adaptative induite par FGFR. De manière importante, la traduction des profils de résistance adaptative aux cohortes de patients HNSCC a montré sa valeur pronostique et a fourni une validation concluante de la présence de vulnérabilités liées à l’EMT pouvant être stratégiquement utilisées pour l’intervention thérapeutique. En conclusion, notre étude démontre que l’inhibition pan-FGFR induit à la fois un effet radiochimiosensibilisant très bénéfique et un effet radioprotecteur délétère dans les modèles cellulaires HNSCC. La résistance adaptative associée à l’EMT semble cliniquement importante, et nous proposons des approches moléculaires efficaces pour exploiter ceci thérapeutiquement.