Résumé 7222 : Antiandrogène équipé d'inhibiteurs HDAC active l'inhibition de croissance médiée par l'autophagie dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Résumé Cibler le récepteur des androgènes (AR) par intervention pharmacologique est l'une des approches pratiques pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). Par conséquent, cette étude visait à développer de nouvelles molécules employant plusieurs mécanismes pour inhiber l'expression d'AR et limiter la croissance du CRPC. Les inhibiteurs de l'histone désacétylase équipés d'antiandrogènes cibles ont été synthétisés, en adaptant la chimie convergente utilisée pour synthétiser les composés de première génération. Les composés finaux ont été caractérisés par RMN 1H, RMN 13C et spectrométrie de masse haute résolution. Nous avons synthétisé et analysé plusieurs composés, parmi lesquels KK62 s'est imposé comme le composé principal. KK62 inhibe significativement un panel de lignées cellulaires CRPC à des concentrations nanomolaires sans causer de toxicité aux cellules épithéliales prostatiques saines. L'analyse moléculaire a suggéré une inhibition claire de l'AR et de ses variants d'épissage AR, suivie d'une régulation à la baisse de l'expression de PSA dans les lignées cellulaires CRPC positives pour AR. Une analyse supplémentaire a confirmé que KK62 surmonte la signalisation AR induite par la dihydrotestostérone (DHT) et les cellules CRPC résistantes à l'enzalutamide en régulant à la baisse AR et ses variants d'épissage dans les cellules CRPC. L'analyse ultérieure a confirmé que KK62 induit la signalisation de l'autophagie en augmentant l'expression des marqueurs des autophagosomes (LC3B) et des lysosomes (LAMP1) et facilite la fusion autophagosome-lysosome, ce qui entraîne l'induction de l'apoptose dans toutes les lignées cellulaires CRPC positives pour AR. Les marqueurs pro-apoptotiques, tels que BAX et la caspase clivée, ont été régulés à la hausse tandis qu'une régulation à la baisse des marqueurs pro-survie était évidente dans les cellules CRPC traitées par KK62. Nos études in vivo en cours sur des tumeurs CRPC xénogreffées castrées et non castrées et sur des xénogreffes dérivées de patients valideront nos résultats in vitro et confirmeront que KK62 est un composé puissant pouvant améliorer les avancées thérapeutiques dans le traitement du CRPC. Format de citation : Balaji Chandrasekaran, Kiran Kumar Yalla, Ashish Tyagi, Vaibhav Shukla, Neha Tyagi, Bhawna Tyagi, Mohit Vashishta, Adegboyega K Oyelere, Chendil Damodaran. Antiandrogen equipped with HDAC inhibitors activates autophagy-mediated growth inhibition in castrate-resistant prostate cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 7222.