Résumé 583 : Analyses spatiotemporelles d'échantillons longitudinaux révélant les mécanismes de réponse et de résistance aux blocages des points de contrôle immunitaire dans le mélanome métastatique

Résumé Bien que des réponses durables aux thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire (BCI) soient observées chez un sous-groupe de patients atteints de mélanome métastatique, la plupart des patients ne répondent pas ou développent une résistance acquise aux thérapies BCI en quelques années. Les mécanismes moléculaires de la résistance primaire et acquise aux thérapies BCI restent encore méconnus, ce qui justifie une élucidation approfondie. Ici, nous avons utilisé une approche holistique pour profiler 35 échantillons tumoraux longitudinaux aux points de temps pré-, pendant et post-traitement, issus de 7 patients (3 répondeurs et 4 non-répondeurs) atteints de mélanome métastatique ayant progressé sous des thérapies BCI séquentielles, incluant les thérapies anti-PD-1 et anti-CTLA-4. Nous avons intégré les analyses de séquençage ARN, séquençage de l'exome complet (WES), NanoString nCounter vantage 3D, immunofluorescence cyclique (Cyc-IF), profilage spatial numérique NanoString (DSP) et immunohistochimie multiplex (mIHC) de ces échantillons tumoraux longitudinaux afin d'élucider les trajectoires évolutives survenues à la fois dans la tumeur et dans le microenvironnement immunitaire tumoral (TiME) susceptibles d'avoir orchestré la réponse et la résistance aux thérapies BCI. Les analyses simultanées des données génomiques, transcriptomiques et protéomiques ont identifié la réactivation des voies MAPK-RAS ainsi que PI3K lors ou après les thérapies BCI, ce qui pourrait expliquer le mécanisme de résistance à ces thérapies. Une analyse immunitaire de suivi basée sur l'imagerie à résolution cellulaire unique a révélé que le statut d'activation des marqueurs des cellules T et des points de contrôle des cellules T est inversement associé à un mécanisme potentiel de résistance aux thérapies BCI. En résumé, l'analyse intégrée de données multi-omiques et basées sur l'imagerie spatiale à partir d'échantillons tumoraux longitudinaux nous permet non seulement de révéler la co-évolution dynamique des cellules tumorales et immunitaires dans le TiME après des thérapies BCI séquentielles, mais aussi de fournir une perspective complète sur les mécanismes moléculaires de réponse et de résistance aux thérapies BCI chez les patients atteints de mélanome métastatique. Format de citation : Gao Zhang, Lisa Coussens, Meenhard Herlyn, Keith T. Flaherty, Genevieve Boland, Gordon Mills. Analyses spatiotemporelles d'échantillons longitudinaux révélant les mécanismes de réponse et de résistance aux blocages des points de contrôle immunitaire dans le mélanome métastatique, résumé. In : Procès-verbaux de la conférence annuelle de l'American Association for Cancer Research 2024 ; Partie 1 (résumés réguliers) ; 5-10 avril 2024 ; San Diego, CA. Philadelphia (PA) : AACR ; Cancer Res 2024 ;84 (6Suppl) : Résumé n° 583.