936 Caractéristiques génomiques sous-jacentes à l'hétérogénéité spatiale des scores de déficience en recombinaison homologue dans le cancer séreux de haut grade de l'ovaire

Introduction/Contexte Une instabilité génomique étendue et une hétérogénéité sont des caractéristiques du cancer séreux de haut grade de l'ovaire (HGSC). Identifier les meilleures options de traitement pour les patients est difficile en raison des mécanismes de résistance divers et de la rareté de biomarqueurs prédictifs. Le test somatique de déficience en recombinaison homologue (HRD) est un test clinique approuvé pour stratifier les patients pour le traitement par inhibiteurs de PARP. Ici, nous étudions l'effet de l'hétérogénéité spatiale et temporelle sur le statut HRD. Méthodologie Des patients (n=59) de l'hôpital Hammersmith (HH) ont subi une chirurgie cytoréductrice primaire pour un HGSC avancé, avec collecte de biopsies tumorales (entre 4 et 15 par patient) ainsi que des échantillons de rechute appariés (n=11). L'ADN tumoral a été extrait (5 tumeurs par cas, plus la rechute), un génotypage a été réalisé pour tous les cas, avec un séquençage ciblé (20 gènes liés à la recombinaison homologue) effectué pour un sous-ensemble. Les données CN multi-sites ont également été obtenues à partir de deux cohortes (GSE38787, GSE40546). Les tumeurs qui n'ont pas passé le contrôle qualité ou présentaient une fraction cellulaire aberrante Résultats Nous avons détecté une variation des scores HR dans chaque cohorte avec environ un cinquième des patients présentant un score HR mixte, affichant à la fois des scores tumoraux HRD et HR-Proficients : HH (20 %, 11/54 patients); GSE38787 (17 %, 4/24 patients); et GSE40546 (28 %, 4/14 patients). Dans les cas de séquençage ciblé, les données ont été corrélées avec les scores HR pour délimiter le statut mutationnel sous-jacent de chaque groupe HR (HRD, HRP et HR-mixte). Plusieurs mutations liées à la réparation ont été identifiées comme causes possibles des scores HR mixtes (notamment BARD1, FANCM), démontrant également l'hétérogénéité intra-patient, même chez les patients non mixtes. Conclusion La variabilité des scores HRD/HRP indique que le statut HR pour un sous-ensemble de patients avec HGSC ovarien n'est pas uniforme à travers leur charge tumorale disséminée, suggérant ainsi que le prélèvement d'un seul site tumoral peut ne pas représenter fidèlement la biologie tumorale d'un patient, menant à une stratification thérapeutique incorrecte. Déclarations d'intérêts N/A