Le co-ciblage de la ménine et de la LSD1 démantèle les programmes oncologiques et restaure la différenciation dans la LMA réarrangée MLL

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) portant un réarrangement de MLL (MLL1, KMT2A) (MLL-r) reste un sous-type létal avec des réponses durables limitées à l'inhibition de la ménine en monothérapie. Pour définir des stratégies de combinaison rationnelles, nous avons réalisé un criblage à haut débit de plus de 900 modulateurs épigénétiques en combinaison avec l'inhibition de la ménine dans des modèles de LMA MLL-r. Cela a révélé une synergie constante entre l'inhibition de la ménine et de la déméthylase spécifique de la lysine 1 (LSD1), y compris avec l'agent clinique iadademstat. Mécaniquement, la LSD1 a été trouvée pour interagir avec LEDGF, un cofacteur d'ancrage de chromatine du complexe ménine-KMT2A à l'euchromatine marquée H3K36me3. Le profilage de la chromatine a révélé une co-occupation extensive des composants LSD1 et MLL- ménine aux loci leucémogènes dans les cellules LMA MLL-r. L'inhibition duale de la ménine et de la LSD1 a démantelé ce complexe de chromatine, évincé H3K36me3 des sites liés à LEDGF et reprogrammé la transcription vers la différenciation myéloïde. Le blocage combiné de la ménine et de la LSD1 a réprimé les cibles canoniques de MLL telles que HOXA9, MYC, FLT3, PBX3 et CDK6 tout en restaurant le dépôt de H3K4me3 et en activant les gènes associés à la différenciation. In vivo, la combinaison a produit des effets antileucémiques puissants tant dans les xénogreffes dérivées de patients MOLM-13 que MLL-r, réduisant considérablement la charge leucémique et prolongeant la survie sans toxicité manifeste. Ces résultats identifient la LSD1 comme un cofacteur critique de l'axe ménine-MLL-LEDGF et établissent l'inhibition simultanée de la ménine et de la LSD1 comme une approche thérapeutique combinatoire informée mécaniquement dans la LMA MLL-r.