Les cellules T CD8+ à mémoire-like dépourvues de PD-1 s’adaptent à une stimulation persistante en réduisant la transduction du signal TCR plutôt qu’en augmentant l’épuisement

Les cellules T CD8+ répondent à une stimulation persistante lors d'une infection virale chronique en exprimant de façon stable des récepteurs co-inhibiteurs et d'autres molécules liées à l'épuisement. Nous avons étudié comment les cellules T CD8+ à mémoire-like (T ML ), qui soutiennent la réponse immunitaire à l'infection chronique grâce à leurs propriétés de cellules souches, s’adaptent à une stimulation chronique quand elles ne peuvent pas exprimer le récepteur co-inhibiteur PD-1. Nous avons observé une génération initiale accrue et une persistance stable à long terme des cellules T ML dépourvues de PD-1 lors d’une infection virale chronique. Cependant, ces cellules présentaient une capacité réduite de régénération lors d’une restimulation aiguë dans le cadre d’une réponse mémoire. Mécaniquement, l'absence de l'inhibition médiée par PD-1 n’a pas été compensée par une augmentation de l'expression d'autres récepteurs co-inhibiteurs ou de molécules liées à l'épuisement. Au contraire, l'absence de PD-1 entraînait une capacité réduite du TCR à activer les cellules T ML et à exprimer des gènes de stemness tels que Myb et Klf4. Des effets similaires quoique plus faibles sur les cellules T ML ont été notés lorsque l’engagement de PD-1 était interrompu de manière transitoire par un traitement anti-PD-L1. Ainsi, les cellules T CD8+ à propriétés souches répondant à l'infection virale chronique s’adaptent à l'absence de signaux co-inhibiteurs dépendants de PD-1 en réduisant encore la signalisation d’activation médiée par le TCR, vraisemblablement pour prévenir une stimulation excessive ou prolongée de ces cellules.