La régulation à la baisse des gènes de réparation des dommages de l'ADN a récemment suscité un intérêt considérable en raison du succès des inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase. L'identification de cibles et de thérapies supplémentaires exploitant la létalité synthétique pourrait grandement bénéficier aux patients atteints de cancer. Les kinases dépendantes de la cycline 12 et 13 (CDK12 et CDK13), qui régulent l'ARN polymérase II (ARN Pol II) et, par conséquent, la transcription des gènes, représentent des cibles thérapeutiques prometteuses. Bien que plusieurs inhibiteurs pour ces kinases aient été divulgués, peu ont progressé vers la clinique. La plupart des inhibiteurs existants utilisent un groupement covalent pour obtenir puissance et sélectivité. Dans cette étude, nous avons rapporté la conception et le développement d'une série d'inhibiteurs non covalents hautement sélectifs ciblant CDK12 et CDK13. Cette campagne a conduit à l'identification d'un composé phare exhibant une puissance exceptionnelle et des profils d'absorption, distribution, métabolisme et excrétion favorables, ainsi que de bonnes propriétés pharmacocinétiques, démontrant ainsi un potentiel significatif pour des applications thérapeutiques.
Swyka et al. (jeu,) ont étudié cette question.