Résumé PR009 : L'inhibiteur multi-sélectif RAS(ON), daraxonrasib (RMC-6236), induit l'expression en surface cellulaire des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) sur les cellules du cancer du pancréas, justifiant des combinaisons avec des agents ciblant les RTK

Résumé Daraxonrasib (RMC-6236) est un inhibiteur tri-complexe multi-sélectif RAS (ON) administrable par voie orale ciblant les variants oncogéniques mutants et sauvages de N, H et KRAS. Dans une étude de phase First in Human, daraxonrasib a démontré une sécurité gérable et une activité précoce encourageante chez des patients atteints de cancers dépendants du RAS. L'analyse des échantillons d'ADN tumoral circulant (ctDNA) en fin de traitement des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique ayant bénéficié de la monothérapie par daraxonrasib pendant plus de 3 mois et ayant ensuite présenté une progression tumorale a révélé que les caractéristiques génomiques de la résistance acquise à la monothérapie par daraxonrasib convergent vers une réactivation de la voie RAS. Cela inclut l’amplification de l’allèle mutant KRAS et des altérations dans des membres de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) tels que l’amplification du gène ERBB2/HER2 et des mutations et fusions du gène MET. Nous rapportons ici qu’après traitement par daraxonrasib, l’expression en surface cellulaire de multiples protéines RTK, incluant HER2, HER3, MET et EGFR, est augmentée dans la majorité des modèles précliniques parentaux et résistants à la monothérapie par inhibiteur RAS (ON). La combinaison de daraxonrasib avec des conjugués anticorps-médicament (ADC) ciblant les RTK combine deux modalités thérapeutiques : une suppression profonde intrinsèque à la tumeur de la voie RAS et une délivrance d’une charge cytotoxique pour réduire la masse tumorale. Dans des modèles précliniques d’adénocarcinome pancréatique, nous montrons que la combinaison de daraxonrasib avec l’ADC trastuzumab déruxtecan (T-DXd) ciblant HER2 induit une activité antitumorale plus profonde et prolongée que daraxonrasib seul. Cette activité améliorée est observée aussi bien dans les modèles xénogreffes parentaux que résistants émergents à la daraxonrasib Capan-1 (KRAS G12V/12V) et dans le modèle KP-4 (KRAS G12D/WT, délétion MTAP, amplification Myc), où une réponse en monothérapie est suivie d’une rechute sous traitement. Nous avons également évalué la combinaison daraxonrasib/T-DXd dans le modèle PSN-1 (amplification KRAS G12R, amplification Myc). PSN-1 présente une faible expression basale de HER2 et aucune induction de HER2 après traitement par daraxonrasib, que ce soit en phase aiguë ou lors de l’émergence de résistance. Conformément à ce profil, la monothérapie T-DXd est inactive, et l’ajout de daraxonrasib apporte un bénéfice minimal dans les modèles parentaux ou résistants PSN-1. En revanche, une caractéristique clé du modèle KP-4 est la positivité MET avec signalisation autocrine du HGF. Dans ce contexte, la combinaison de daraxonrasib avec des agents ciblant MET — soit l’anticorps bispécifique EGFR–MET amivantamab, soit l’ADC dirigé contre MET ABBV-399 — engendre une activité antitumorale plus profonde et durable en comparaison aux monothérapies respectives. Collectivement, ces données précliniques démontrent que la régulation à la hausse des RTK médiée par daraxonrasib crée une opportunité pour des combinaisons rationnelles guidées par biomarqueurs, soutenant en outre l’évaluation clinique de telles combinaisons comme stratégie pour prévenir ou surmonter les résistances émergentes. Format de citation : Yongxian Zhuang, Mark Labrecque, Helena Kiefel, Sumit Kar, Vidya Seshadri, Lingyan Jiang, Xing Wei, Ciara Helland, Yu Chi Yang, Jacqueline A. M. Smith, Jingjing Jiang, Mark Merchant, Mallika SIngh, Ida Aronchik. The RAS (ON) multi-selective inhibitor, daraxonrasib (RMC-6236), induces Receptor Tyrosine Kinase (RTK) cell surface expression on pancreatic cancer cells, providing rationale for combinations with RTK targeting agents abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: RAS Oncogenesis and Therapeutics; 2026 Mar 5-8; Los Angeles, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₁): Abstract nr PR009.