Résumé PR009 : La transcriptomique spatiale unicellulaire révèle des sous-ensembles de macrophages ciblables associés à la résistance à la thérapie antiangiogénique dans le carcinome rénal à cellules claires

Résumé Objectif : Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKIs) antiangiogéniques sont devenus une pierre angulaire dans la prise en charge du carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), en monothérapie ou en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICB). Cependant, les TKIs produisent une durabilité limitée à long terme même en combinaison avec les ICB, ce qui indique qu’un traitement prolongé par TKI favorise un microenvironnement immunosuppresseur contribuant à la résistance thérapeutique. Méthode : Dans cette étude, nous avons réalisé un profilage transcriptomique in situ Xenium avec un panel de 5 000 gènes sur des microarrays tissulaires comprenant des tumeurs naïves de traitement ou traitées par sunitinib chez des patients RCC. Le modèle murin Renca de RCC a été utilisé pour évaluer les réponses thérapeutiques in vivo. Résultats : Sur plus de 220 000 cellules analysées, nous avons identifié deux grandes populations cellulaires tumorales. La population prédominante présentait une hypoxie prononcée et une activité glycolytique, tandis qu’un sous-ensemble plus restreint de cellules RCC montrait une activité métabolique réduite mais un potentiel métastatique accru et des caractéristiques similaires à des cellules souches. Dans les tumeurs traitées par sunitinib, les cellules tumorales et immunitaires présentaient une activité inflammatoire élevée, marquée par une régulation positive des voies de réponse aux interférons de type I et II. Le traitement par sunitinib a réduit l’abondance des cellules endothéliales et des fibroblastes associés au cancer et augmenté l’infiltration des lymphocytes T et B. Bien que le sunitinib n’ait pas modifié l’abondance globale des macrophages associés à la tumeur (TAM), il a fortement modifié leur distribution spatiale : dans les tumeurs non traitées, les TAM étaient confinés par les cellules endothéliales, tandis que dans les tumeurs traitées, ils étaient libérés et engagés dans des interactions avec les lymphocytes T. Nous avons en outre identifié deux sous-ensembles de TAM — les TAM primés par l’interféron (IFN-TAM) et les TAM en prolifération (Prolif-TAM) — qui étaient étendus dans les tumeurs traitées par sunitinib et associés à une survie sans progression plus faible. Les IFN-TAM présentaient une forte activité de signalisation IFN-γ et une expression élevée des ligands des points de contrôle immunitaire PD-L1 et PD-L2. Les Prolif-TAM étaient définis par des marqueurs de prolifération élevés et par une expression accrue de protéines favorisant la tumeur telles que CSF1R, MSR1, VSIG4 et TREM2. Dans les tumeurs traitées par sunitinib, les IFN-TAM montraient également des interactions renforcées avec plusieurs sous-ensembles de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T proliférants et les lymphocytes T cytotoxiques, qui expriment tous deux PD-1. Ces résultats suggèrent que les IFN-TAM facilitent l’évasion immunitaire tumorale via l’axe PD-1/PD-L1/2, ce qui concorde avec notre observation que le blocage de PD-1 synergie avec l’axitinib pour renforcer la suppression tumorale. Notamment, les IFN- et Prolif-TAM exprimaient le récepteur A2A de l’adénosine (A2AR), et nous avons constaté que l’antagoniste A2AR CPI-444 potentialisait davantage la réponse thérapeutique au traitement par axitinib. Conclusion : Ces résultats montrent que le traitement par sunitinib induit un microenvironnement tumoral immunosuppresseur conduit par le reprogrammation des macrophages et une organisation spatiale altérée. Le ciblage de ces sous-ensembles de macrophages améliore nettement l’efficacité thérapeutique des TKIs. Divulgation : Une assistance par IA (ChatGPT) a été utilisée pour améliorer la formulation de ce résumé. Format de citation : Xiande Liu, Hongchao He, Jingjing Liu, Xuesong Zhang, Anh Hoang, Tatiana Karpinets, Kanishka Sircar, Eric Jonasch. Spatial single-cell transcriptomics reveal targetable macrophage subsets associated with antiangiogenic therapy resistance in renal cell carcinoma abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Innovations in Kidney Cancer Research: From Molecular Insights to Therapeutic Breakthroughs; 2026 Mar 13-16; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₂): Abstract nr PR009.