Efficacité et sécurité de la psilocybine dans la dépression majeure résistante au traitement

Importance La psilocybine montre un potentiel dans le traitement de la dépression, bien que les limites des recherches précédentes justifient des études supplémentaires. Objectif Étudier l'efficacité et la sécurité de la psilocybine orale, 25 mg, avec une psychothérapie adjuvante dans la dépression résistante au traitement (TRD). Conception, lieu et participants Il s'agit d'un essai clinique randomisé contrôlé par placebo actif en phase 2b, à double centre, triple-aveugle (investigateur, participant, évaluateur). Les participants ont été randomisés en 4 groupes selon un ratio 2:2:1:1, recevant 2 doses à 6 semaines d'intervalle (semaine 0, semaine 6) : (1) placebo (nicotinamide, 100 mg) puis psilocybine, 25 mg ; (2) psilocybine, 5 mg, puis 25 mg ; (3) psilocybine, 25 mg, puis 5 mg ou psilocybine, 25 mg, deux fois, intégrées dans des séances psychothérapeutiques. Les participants âgés de 25 à 65 ans avec une TRD et arrêt des antidépresseurs ont été recrutés principalement dans deux centres ambulatoires en Allemagne. Les données de l'étude ont été analysées d'avril 2024 à novembre 2025. Interventions Psilocybine synthétique orale, 25 mg ; psilocybine, 5 mg ; ou nicotinamide, 100 mg administrés avec des séances psychothérapeutiques. Principaux critères d'évaluation Le critère principal était la réponse au traitement (réduction ≥50 % sur l'échelle de dépression Hamilton HAMD17) à la semaine 6 avant la seconde dose. Les critères secondaires clés étaient la réponse au Beck Depression Inventory II (BDI-II) et la variation moyenne depuis le départ sur HAMD17 et BDI-II à la semaine 6. Résultats Au total, 144 participants (âge moyen ± SD : 42,6 ± 10,8 ans ; 85 hommes, 59,0 %) ont été randomisés, et 142 inclus dans l'analyse principale : psilocybine 25 mg (n = 47), psilocybine 5 mg (n = 48) et nicotinamide (n = 47). Les taux de réponse au critère principal étaient de 17,0 % dans le groupe psilocybine 25 mg ; 12,5 % dans le groupe psilocybine 5 mg ; et 10,6 % dans le groupe nicotinamide. La première comparaison hiérarchique était non significative (psilocybine 25 mg vs nicotinamide, OR ajusté 1,73 ; IC 95 % 0,53-6,23 ; P = 0,19 ; α unilatéral P = 0,03) ; par conséquent, aucun test formel supplémentaire n'a été effectué. Les analyses des critères secondaires clés (variations moyennes sur HAMD17 et BDI-II) ont fourni des preuves exploratoires d'un effet cliniquement significatif de la psilocybine 25 mg. La psilocybine 25 mg a été liée à des événements indésirables, principalement aigus, et associée à une fréquence accrue d'idéation suicidaire les jours de dosage (4 % vs 1-2 % dans les autres conditions). Deux réactions indésirables graves ont été rapportées après la psilocybine 25 mg, incluant un cas de trouble persistant de la perception hallucinogène. Conclusion et pertinence Dans cet essai clinique randomisé, la psilocybine 25 mg, associée à une psychothérapie adjuvante, a été associée à une réduction cliniquement significative des symptômes dépressifs chez des patients atteints de TRD, bien que les résultats n'aient pas montré d'effet significatif sur le critère principal. Le traitement a été bien toléré par la majorité des participants, bien que des signaux de sécurité aient été observés. Bien que cet essai soit globalement non concluant, ces résultats s'ajoutent aux preuves existantes sur le potentiel de la psilocybine dans le traitement de la dépression. Enregistrement de l'essai ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04670081