La multirésistance aux médicaments (MDR) chez les bactéries constitue un défi majeur de santé publique, largement favorisée par des transporteurs d'efflux tels que le transporteur multidrogue MdfA d'Escherichia coli. En tant qu'antiporteur couplé aux protons appartenant à la superfamille Major Facilitator Superfamily (MFS), MdfA utilise le gradient transmembranaire de protons pour expulser des composés toxiques structurellement variés. Cependant, la base moléculaire par laquelle le pH environnemental module son adaptabilité conformationnelle, ses interactions membranaires et son efficacité de transport reste mal comprise. Dans cette étude, des simulations de dynamique moléculaire à tous les atomes ont été utilisées pour explorer la réponse structurelle et fonctionnelle de MdfA au sein d'une bicouche lipidique réaliste dans des conditions acides (pH 4,5), quasi neutres (pH 6,0) et alcalines (pH 7,5). Des analyses comparatives du RMSD, du RMSF, du rayon de giration, de la surface accessible au solvant, du basculement dièdre, des paysages d'énergie libre, de l'évolution de la structure secondaire, de la courbure membranaire, du rayon des pores et de la perméation de l'eau ont révélé collectivement une régulation étroitement coordonnée et dépendante du pH du comportement du transporteur. À pH acide, la protonation des résidus acides a stabilisé une conformation compacte, fermée vers l'intérieur, caractérisée par une hydratation minimale et une forte courbure membranaire, préservant l'intégrité structurelle mais limitant le flux de substrat. Le pH quasi physiologique de 6,0 a permis d'obtenir un équilibre optimal entre rigidité et flexibilité, où une hydratation partielle et une courbure modérée ont facilité les transitions dynamiques essentielles à un efflux efficace des médicaments. À l'inverse, à pH alcalin, la déprotonation a entraîné un relâchement hélicoïdal, une augmentation du rayon des pores, un afflux excessif d'eau et une déstabilisation structurelle, augmentant le turnover mais réduisant la stabilité. Ces résultats décrivent un continuum mécanistique reliant l'état de protonation à l'équilibre conformationnel, à la dynamique d'hydratation et au remodelage membranaire. En démontrant que le pH physiologique ajuste de manière optimale le paysage structurel et énergétique de MdfA pour le transport des substrats, cette étude fournit des informations moléculaires cruciales sur l'adaptabilité des pompes d'efflux et identifie des vulnérabilités dépendantes du pH exploitables pour concevoir des inhibiteurs antibactériens de nouvelle génération ciblant la multirésistance aux médicaments.
Manu et al. (Fri,) ont étudié cette question.