souris genO-BRGSF-HIS : un modèle humanisé pour l'évaluation des thérapies ciblant les Treg

Résumé Les thérapies ciblant les cellules T régulatrices (Tregs) sont une stratégie prometteuse pour surmonter la suppression immune et renforcer l'immunité antitumorale. Les Tregs maintiennent la tolérance immunitaire en conditions physiologiques, mais dans le microenvironnement tumoral, elles favorisent l'évasion immunitaire et la résistance à l'immunothérapie. L'épuisement sélectif ou la modulation fonctionnelle des Tregs peut restaurer l'activité des cellules T effectrices et améliorer la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle et autres immunothérapies. Toutefois, le développement d'approches ciblant les Tregs nécessite des modèles précliniques reproduisant fidèlement la biologie humaine des Tregs, incluant leur phénotype, statut d’activation et distribution dans les tissus périphériques et tumeurs. Les modèles murins conventionnels ne reflètent souvent pas ces caractéristiques spécifiques à l'humain, limitant leur valeur prédictive en termes de sécurité et d'efficacité. Les modèles humanisés soutenant le développement et l'implantation durable de Tregs fonctionnels et reproduisant les interactions immuno-tumorales humaines sont donc essentiels pour combler le fossé translationnel et orienter le développement clinique des immunothérapies de nouvelle génération. Les souris genO-BRGSF-HIS, greffées de cellules souches hématopoïétiques humaines, permettent une reconstitution à long terme de divers sous-ensembles de cellules T humaines, incluant CD4+, CD8+, γδ T, et Tregs. Parmi les cibles émergentes exprimées par les Tregs, CCR8, un récepteur chimioattractant, suscite un intérêt pour son potentiel en déplétion sélective des Tregs afin d'améliorer l'immunité antitumorale. Il est important de noter que l'expression de CCR8 diffère selon les espèces — limitée aux Tregs infiltrant la tumeur chez la souris mais présente à la fois sur les Tregs infiltrants et périphériques chez l'humain. Nous avons évalué l'expression de CCR8 chez les souris genO-BRGSF-HIS et avons observé un profil cohérent avec la biologie humaine. Le traitement de souris naïves genO-BRGSF-HIS avec un anticorps déplétant CCR8 a entraîné une déplétion des Tregs dans la rate et le sang. Bien que l'efficacité des composés ciblant CCR8 reste à évaluer chez ces souris, il est crucial d'abord de vérifier le recrutement des cellules Treg dans le microenvironnement tumoral (TME). Ainsi, nous avons étudié l'infiltration des cellules immunitaires humaines dans le TME de xénogreffes cellulaires. L'infiltration tumorale par les cellules immunitaires humaines variait selon le type et la charge tumorale, avec des Tregs (CD4+FoxP3+CD127-) présentant des profils d’activation dynamiques, incluant l'expression de PD-1, GARP et TIM-3 dans le TME de xénogreffes de carcinome pulmonaire A549. Notamment, des sous-ensembles ressemblant aux Tregs induits (iTregs) ont été identifiés, suggérant des mécanismes régulateurs adaptatifs au sein du TME. Ces résultats soutiennent l'utilisation des souris genO-BRGSF-HIS comme plateforme translationnelle pour l'étude de la biologie des Tregs et l'évaluation des stratégies thérapeutiques en oncologie. Format de citation : Gaëlle H. Martin, Florent Creusat, Siham Hedir, Amélie Marguier, Fabiane Sonego, Kader Thiam. Souris genO-BRGSF-HIS : un modèle murin humanisé pour l’évaluation des thérapies ciblant les Tregs, résumé. In : Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026 ; Partie 1 (résumés réguliers) ; 17-22 avr. 2026 ; San Diego, CA. Philadelphia (PA) : AACR ; Cancer Res 2026 ;86(7 Suppl) : résumé n° 3371.