Corrélations cliniques et immunitaires de la réponse à la chimioimmunothérapie néoadjuvante dans le cancer d'estomac dMMR/MSI-H...

Résumé Contexte : La chimioimmunothérapie néoadjuvante (NCIT) a montré une efficacité prometteuse dans l'adénocarcinome résécable d'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne présentant une déficience de la réparation des mésappariements de l'ADN/haute instabilité des microsatellites (dMMR/MSI-H) (GAC/GEJAC), pourtant les biomarqueurs prédictifs de réponse restent incertains. Méthodes : Nous avons analysé 22 patients atteints de GAC/GEJAC dMMR/MSI-H résécable traités par sintilimab périopératoire plus oxaliplatine et S-1 (SOX). La réponse clinique, la régression pathologique, les altérations génomiques et les caractéristiques du microenvironnement tumoral (TME) ont été caractérisées par imagerie, histopathologie, profilage multi-omique et immunohistochimie multiplex. Les patients ont été classés en répondeurs ou non-répondeurs selon les évaluations radiologiques et pathologiques. Résultats : Une réponse partielle radiologique a été obtenue chez 10 des 22 patients (45,5%). Dix-sept ont subi une résection R0, avec des grades de régression tumorale de Becker 1a, 1b et 2 chez 10, 1 et 6 cas, conduisant à un taux de réponse pathologique complète de 58,8%. La survie sans événement à deux ans et la survie globale étaient respectivement de 81,8% et 80,7%. Les non-répondeurs présentaient une survie plus faible et une hétérogénéité intratumorale initiale plus marquée, avec une mutation enrichie en NF1, KDR, CDKN2A et PLK1. Le profil transcriptomique a révélé une régulation à la hausse de GYLTL1B, PHLDA1, IGFN1 et SH2D5 chez les répondeurs, ainsi qu'une activation des voies prolifératives (cibles E2F, MYC) et immunostimulatrices (TNFA-NFKB, interféron). En revanche, les non-répondeurs ne présentaient pas ces signatures et montraient des caractéristiques immunosuppressives du TME, notamment une augmentation des lymphocytes tumoraux infiltrants méthylés, l'expression de la signature Th17 et une infiltration macrophagique M1. L'analyse post-traitement a indiqué un remodelage immunitaire favorable chez les répondeurs, marqué par une augmentation des cellules dendritiques et NK et une diminution des macrophages M1, tandis que les non-répondeurs conservaient un état dominé par les macrophages M1. Des biomarqueurs prédictifs tels que la mutation CDKN2A, l'altération de la voie de l'anémie de Fanconi et des signatures transcriptomiques spécifiques étaient corrélés à la fois à la réponse et au pronostic. Conclusions : La NCIT a donné des taux élevés de réponse pathologique et de survie dans le GAC/GEJAC dMMR/MSI-H. Le profilage moléculaire et immunitaire intégré a identifié des déterminants génomiques et transcriptomiques de la réponse, soutenant des stratégies thérapeutiques guidées par biomarqueurs dans cette cohorte définie moléculairement. Format de citation : Pengfei Yu, Xingmao Huang, Xiangliu Chen, Hang Chen, Song Wang, Di Wang, Junrong Yan, Jiahui Chen, Qing Wei, Zequan Wu, Shengxin Fang, Han Chen, Hongtao Wang, Chengkang Zhu, Ling Huang, Yian Du, Hua Bao, Haimeng Tang, Xue Wu, Xiangdong Cheng. Clinical and immune correlates of response to neoadjuvant chemoimmunotherapy in dMMR/MSI-H gastric cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1042.